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I ricercatori scoprono un nuovo modo in cui l’insulina interagisce con il suo recettore

Dalla scoperta dell’insulina quasi 100 anni fa, gli scienziati hanno esplorato il modo in cui interagisce con il suo recettore con l’obiettivo di migliorare la capacità delle insuline terapeutiche di imitare il modo in cui l’insulina agisce nel corpo. In un nuovo studio, i ricercatori hanno risolto un pezzo critico del puzzle mostrando come l’insulina interagisce con il suo recettore in un secondo sito di legame. Il team di scienziati dell’Istituto Paul Langerhans di Dresda (un satellite di Helmholtz Zentrum München e un partner del Centro tedesco per la ricerca sul diabete) e la Facoltà di medicina Carl Gustav Carus della TU di Dresda in Germania, insieme ai colleghi dell’Istituto Max Planck di Biochimica a Monaco, Germania, Università McGill in Canada e Università di Helsinki in Finlandia hanno pubblicato i loro risultati il 14 novembre 2019, su TheJournal of Cell Biology (JCB) .

Precedenti studi hanno dettagliato il ruolo centrale dell’insulina come regolatore dello zucchero nel sangue e dimostrato il suo coinvolgimento nel diabete e in altre condizioni croniche, tra cui neurodegenerazione e cancro. Le azioni biologiche dell’insulina sono mediate dal suo recettore – il recettore dell’insulina – che è localizzato sulla superficie cellulare.

“Quando l’insulina fu somministrata ai pazienti per la prima volta negli anni ’20, fu una vera svolta nel trattamento del diabete. Tuttavia, è ancora difficile generare insuline che ricapitolano l’intero spettro dell’azione endogena dell’insulina”, spiega il dott. Ünal Coskun, capogruppo presso l’Institute for Pancreatic Islet Research (IPI) e Paul Langerhans Institute Dresden (PLID), partner del Centro tedesco per la ricerca sul diabete (DZD). “La ragione principale di ciò è che non capiamo ancora abbastanza su come l’insulina si lega al suo recettore e su come questo segnale viene trasmesso all’interno della cellula.”

L’insulina fu proposta per la prima volta di legarsi a due diversi siti sul suo recettore 40 anni fa. Sebbene si capisca molto sulle interazioni che si verificano nel primo di questi siti, si sapeva molto poco di ciò che accade nel secondo sito. Comprendere i diversi modi in cui l’insulina può interagire con il suo recettore consentirà ai ricercatori di progettare trattamenti migliori per i disturbi correlati all’insulina.

Nel nuovo studio, la struttura Cryo-EM dell’ectodominio del recettore dell’insulina completa e satura di ligando , i ricercatori mostrano come l’insulina si lega al sito 2. Utilizzando una potente tecnica nota come microscopia crioelettronica , i ricercatori ottengono un quadro 3D dettagliato dell’ectodominio del recettore dell’insulina legato all’insulina.

“La chiave era esaminare la parte esterna, o ectodominio, del recettore dell’insulina dopo averlo saturato con alte concentrazioni di insulina”, spiega la dott.ssa Theresia Gutmann, co-prima autrice dello studio dell’Istituto Paul Langerhans e del Centro tedesco per Ricerca sul diabete.

Una media rappresentativa di classe 2D dell’ectodominio del recettore dell’insulina satura di insulina ottenuta mediante microscopia crioelettronica (a sinistra) e lo schema corrispondente del recettore completo (a destra). L’ectodominio del recettore dell’insulina e le quattro insuline sono colorate rispettivamente in blu e rosso.

Il co-primo autore Dr. Ingmar Schäfer, del Dipartimento di Biologia Cellulare Strutturale del Max-Planck Institute of Biochemistry (MPIB), aggiunge: “Abbiamo registrato oltre 8.000 immagini al microscopio elettronico e analizzato oltre 300.000 particelle a singolo recettore, da cui abbiamo potuto generare Immagini 2-D del complesso a “T” per ricostruire un’immagine 3-D. “

Questo approccio ha permesso ai ricercatori di osservare direttamente il legame dell’insulina con il sito 2 per la prima volta e di mostrare come il recettore dell’insulina modifica la sua conformazione per formare una struttura a forma di T. Il recettore è costituito da due parti identiche, ciascuna contenente due siti di legame all’insulina, quindi fino a 4 molecole di insulina sono state legate da un singolo recettore.

Parallelamente, gli scienziati hanno utilizzato la modellazione computazionale e approcci di simulazione per comprendere queste interazioni su scala atomica. “Tecniche computazionali come queste stanno diventando sempre più importanti per analizzare complicati processi dinamici nelle cellule viventi, con l’ulteriore vantaggio di consentire l’esecuzione di schermi farmacologici in silico”, afferma il Prof. Ilpo Vattulainen del Dipartimento di Fisica dell’Università di Helsinki.

Precedenti studi che analizzavano la struttura del recettore dell’insulina erano difficili da conciliare con i dati biochimici e genetici su come l’insulina interagisce con il suo recettore. Gli scienziati sperano che questi nuovi dettagli riguardanti le interazioni insulina-recettore amplieranno in definitiva gli attuali modelli di legame insulinico al suo recettore e apriranno la strada a nuovi approcci alla progettazione di farmaci basati sulla struttura.

 

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