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Lo schermo genetico nei vermi rivela un passaggio fondamentale nella sintesi dell’insulina

L’identificazione di una proteina importante per la sintesi di insulina può contenere indizi per comprendere la patogenesi del diabete.

Sebbene la proteina, chiamata TRAP-alfa, sia stata scoperta per la prima volta più di 30 anni fa, la sua funzione biologica non è chiara. I nuovi risultati, riportati il ??4 dicembre in Science Advances, dimostrano che TRAP-alfa è necessario sia per la fase iniziale che per quella tardiva nella sintesi dell’insulina.

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Varianti del gene TRAP-alfa erano precedentemente associate alla suscettibilità al diabete di tipo 2 e alla disfunzione delle cellule beta del pancreas, supportando l’idea che i difetti nella sintesi di insulina contribuiscono allo sviluppo del diabete.

I risultati sono stati un po’ una sorpresa per Patrick Hu, MD, PhD, professore associato di Medicina a Vanderbilt, e per i suoi colleghi dell’Università del Michigan, che stavano usando uno schermo genetico imparziale nel nematode C. elegans per identificare nuovi componenti di un percorso di segnalazione che estende la durata della vita del verme.

“Questi schermi genetici sono umili”, ha detto Hu, che è anche professore associato di Biologia cellulare e dello sviluppo. “Abbiamo trovato TRAP-alfa e non eravamo sicuri di cosa farsene, perché non sembrava essere coinvolto in nessuna parte del percorso di segnalazione a valle a cui siamo interessati.”

Sapevano che TRAP-alfa fa parte del translocon (TRAP sta per proteina associata al translocon), che sposta le proteine ??di nuova sintesi che saranno secrete dalla cellula nel reticolo endoplasmatico (ER) per ulteriori elaborazioni. Con un’ulteriore analisi genetica in C. elegans , hanno scoperto che la cancellazione di TRAP-alfa influenza la via di segnalazione dell’insulina del verme.

Poiché l’insulina è una proteina secreta, i ricercatori si sono chiesti se TRAP-alfa sposta l’insulina in riserva.

Gli studi biochimici nelle cellule beta del pancreas hanno confermato il suo ruolo: TRAP-alfa è necessario per la traslocazione della preproinsulina (il precursore dell’insulina) nella riserva . La delezione di TRAP-alfa ha inoltre compromesso le fasi successive del trattamento e della secrezione dell’insulina.

“TRAP-alfa non era sul radar di nessuno in termini di necessità per la biogenesi dell’insulina”, ha detto Hu. “Il nostro lavoro evidenzia il valore dell’utilizzo di un organismo modello come C. elegans per fare uno schermo genetico imparziale. Ci ha portato a una molecola che sembra essere importante nel produrre insulina e che potrebbe benissimo far luce sulla patogenesi del diabete, un malattia comune che colpisce circa il 10% della popolazione degli Stati Uniti “.

La comprensione dei dettagli meccanicistici dell’azione TRAP-alfa potrebbe portare a nuovi approcci per prevenire e curare il diabete di tipo 2.

La preproinsulina è la prima proteina “client” per TRAP-alfa e gli investigatori sono interessati a identificare altre proteine ??che il TRAP-alfa trasporta in riserva.

Vogliono anche capire perché la delezione di TRAP-alfa influisce sulle fasi avanzate dell’elaborazione e della secrezione di insulina. Hanno esplorato un ruolo per TRAP-alfa nella promozione dell’omeostasi ER – l’equilibrio tra proteine ??secretorie in arrivo e proteine ??ER che aiutano con il ripiegamento e l’elaborazione. Lo squilibrio provoca “stress ER”, che può causare la morte cellulare. Hanno scoperto che la cancellazione di TRAP-alfa innesca lo stress ER.

Hu e i suoi colleghi stanno conducendo screening genetici per identificare altri componenti del percorso di stress ER.

“Pensiamo che i geni che identifichiamo possano anche essere coinvolti nella patogenesi del diabete, perché le cellule beta sono così sensibili allo stress ER”, ha detto. “Lo stress ER è stato anche implicato in altre malattie tra cui il cancro, le malattie neurodegenerative e la fibrosi polmonare”.

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