Armonizzare le cellule staminali nella guerra al diabete

Non c’è zucchero che lo ricopre: il diabete si sta formando per diventare una delle maggiori sfide per la salute dei tempi moderni. Secondo l’Organizzazione mondiale della sanità (OMS), una persona su undici soffre di diabete e la condizione è stata la causa diretta di 1,6 milioni di decessi nel 2016, sulla base degli ultimi dati disponibili al pubblico. Da allora l’OMS ha designato il diabete come una delle quattro malattie non trasmissibili prioritarie (insieme a cancro, malattie respiratorie e cardiovascolari) che dovranno essere affrontate dalle autorità sanitarie ai livello mondiale.

Più vicino a casa, oltre 400.000 cittadini della città Stato di Singapore vivono con la diagnosi di diabete, afferma il Ministero della Salute. Ciò costituisce il dieci percento del carico di malattia locale. Nel frattempo, uno studio separato dell’Università Nazionale di Singapore ha previsto che entro il 2050 Singapore ospiterà un milione di diabetici se le tendenze attuali continuassero con questi tassi di crescita. Diffidando delle conseguenze insidiose della malattia cronica non controllata, il ministro della salute di Singapore Gan Kim Yong ha dichiarato un “guerra al diabete”, chiedendo uno sforzo nazionale concertato per prevenire l’insorgenza della malattia e gestire meglio i sintomi della malattia.

Bloccare la marea di zucchero

Nonostante si presenti come una semplice malattia, il diabete si manifesta infatti in numerose forme. Il diabete di tipo I sorge a causa di una reazione autoimmune che distrugge le cellule produttrici di insulina chiamate cellule beta , situate nel pancreas. D’altra parte, il diabete di tipo II (T2D) si verifica perché le cellule non rispondono più all’insulina. Meno noto è il diabete monogenico, una rara forma di diabete causata da mutazioni in un singolo gene .

“Nel corso del tempo, tuttavia, l’insufficienza delle cellule beta del pancreas e la morte delle cellule beta sono un denominatore comune per tutti i tipi di diabete”, ha affermato Adrian Teo, ricercatore principale presso l’ Istituto di biologia molecolare e cellulare (IMCB) di A * STAR , aggiungendo che mentre l’obesità è un importante fattore che contribuisce al diabete in Occidente, il principale fattore che contribuisce in Asia è generalmente l’insufficienza delle cellule beta del pancreas. “Sebbene gli attuali farmaci per il diabete possano aiutare a controllare i livelli di glucosio nel sangue per lunghi periodi di tempo, non curano né migliorano nemmeno la salute delle cellule beta del pancreas.”

Questo è il motivo per cui il team di Teo vede nel sfruttare il potere delle cellule staminali un modo incisivo per respingere il flagello del diabete. A differenza della maggior parte delle cellule del corpo, le cellule staminali hanno la capacità di auto-rinnovarsi e possono essere differenziate in una varietà di tipi di cellule, comprese le cellule beta del pancreas . Pertanto, le cellule staminali potrebbero essere potenzialmente utilizzate per sostituire le cellule beta pancreatiche defunte dei pazienti diabetici, ripristinandone la produzione di insulina e le capacità di regolazione del glucosio.

Anziché affidarsi agli embrioni come fonte di cellule staminali, Teo prevede di ottenere cellule ematiche e fibroblasti – un tipo di cellula nella pelle – da pazienti diabetici, quindi riprogrammarli in cellule staminali pluripotenti indotte dall’uomo (hiPSC). Successivamente, la modifica genetica può essere effettuata per correggere le mutazioni associate al diabete o le varianti geniche in queste hiPSC prima che vengano differenziate in cellule beta del pancreas e trapiantate nel paziente.

“Questo metodo potenzialmente consente la creazione di una fornitura quasi illimitata di cellule beta del pancreas per la terapia di sostituzione cellulare”, ha affermato Blaise Su Jun Low, un dottorato di ricerca dell’ultimo anno. studente nel laboratorio di Teo. “Poiché i pazienti verranno trapiantati con le proprie cellule, è meno probabile che si verifichi un rigetto del trapianto.”

Una scoperta che apre a diverse modalità di intervento

Oltre alla terapia sostitutiva cellulare, gli hiPSC possono anche aiutare a far luce sui meccanismi molecolari sottostanti del diabete. Ad esempio, il gruppo di ricerca di Teo utilizza hiPSC da pazienti con diagnosi di diabete ad insorgenza della maturità dei giovani (MODY), un sottotipo di diabete monogenico, per capire come alcune reti geniche controllano lo sviluppo del pancreas e del fegato. Entrambi gli organi sono cruciali per il normale metabolismo del glucosio.

L’ampia configurazione sperimentale è la seguente: in primo luogo, i ricercatori inducono gli hiPSC dai pazienti MODY a differenziarsi in endoderma precursore del pancreas umano, le parti di embrioni umani che alla fine danno origine al pancreas e al fegato, e quindi alle cellule beta-pancreatiche . Il team confronta quindi il modello di espressione genica dell’endoderma foregut, precursori del pancreas e cellule betalike derivate da MODY hiPSC con quello degli individui normali.

Con questo approccio, il team di Teo ha scoperto che le mutazioni in un gene chiamato HNF4A determinano una ridotta espressione complessiva dei geni che specificano lo sviluppo del pancreas e del fegato nei pazienti MODY 1. È importante sottolineare che Teo ha osservato come questa scoperta non sarebbe stata possibile utilizzando i modelli di topo, poiché i topi con una copia mutante di HNF4A non sviluppano il diabete, a differenza della situazione nell’uomo.

“Attualmente, ci sono più di 14 forme di MODY, ciascuna causata da mutazioni in un gene diverso (ad es. HNF4A, HNF1A, PAX4 e INS)”, ha spiegato Teo. “È interessante notare che le varianti genetiche presenti in molti di questi geni MODY sono associate al T2D, la forma più comune di diabete che colpisce circa il 90 percento della popolazione diabetica.” I risultati dei pazienti MODY possono quindi essere rilevanti anche per la fisiopatologia del T2D, ha aggiunto Teo.

Inoltre, utilizzando gli hiPSC come piattaforma per schermi genetici, i ricercatori potrebbero essere in grado di stratificare meglio i pazienti in diversi gruppi di trattamento. Allo stesso tempo, nuovi bersagli farmacologici possono essere identificati sulla base di tali metodi di screening. Ciò porta l’ideale della medicina di precisione per il diabete più vicino alla realtà: non sarà più applicata una soluzione unica per tutti i pazienti, ma i farmaci saranno prescritti in base a difetti genetici sottostanti che sono unici per ogni persona diabetica.

Addolcire la questione

L’uso di hiPSC nello screening genetico e nella scoperta di farmaci per il diabete è già in corso in molti laboratori in tutto il mondo. D’altra parte, la terapia che prevede la sostituzione di hiPSC di cellule beta pancreatiche disfunzionali ha ancora molta strada da fare prima che possa essere approvata per l’uso nelle cliniche.

Si avverte che i protocolli per la differenziazione degli hiPSC nelle cellule beta del pancreas non sono ancora efficienti al 100% e che alcune cellule pluripotenti residue possono ancora nascondersi tra le cellule beta del pancreas differenziate. Se anche queste cellule pluripotenti vengono trapiantate insieme alle cellule beta del pancreas, potrebbero provocare un teratoma, un tumore che potrebbe portare a complicazioni potenzialmente letali, ha detto.

La funzione precisa delle cellule beta pancreatiche derivate da hiPSC deve ancora essere completamente verificata, Teo ha continuato. “Devono funzionare proprio come le beta cellule o gli isolotti pancreatici umani in buono stato”, ha avvertito. “Altrimenti i livelli di glucosio dell’individuo non saranno adeguatamente regolati, presentando rischi per la salute.”

Ancora, un’altra preoccupazione riguarda la sicurezza delle tecnologie di modifica genetica come il popolare sistema CRISPR / Cas 9 quando si correggono le mutazioni genetiche associate al diabete. A meno che non si possano escludere conseguenze indesiderate o impreviste fuori dall’editing del genoma mediato dal CRISPR, l’uso di hiPSC modificati dal gene per la terapia di sostituzione cellulare rimarrà probabilmente limitata, ha affermato Teo.

Nonostante queste sfide, il gruppo di Teo rimane ottimista e imperterrito. “Per la terapia cellulare basata su hiPSC senza alcuna modifica del genoma, ci sono attualmente alcuni studi clinici in corso per valutare la capacità di questi hiPSC di maturare in cellule beta del pancreas e regolare i livelli di glucosio nel sangue “, ha detto. “Il nostro laboratorio e molti altri nel mondo stanno ora lavorando per ottimizzare il protocollo di differenziazione pancreatica per eliminare i residui di hiPSC e migliorare la funzionalità delle cellule beta del pancreas derivate da hiPSC in modo che si comportino in modo simile alle cellule in buona fede che secernono insulina negli isolotti della pancreas umano “.

Nel combattere contro il diabete , Teo ha sottolineato l’importanza di una stretta collaborazione tra laboratorio e clinica. “Riteniamo che le partnership con clinici e chirurghi per il trapianto di pancreas siano un modello vantaggioso che ci può aiutare a tradurre i nostri sforzi scientifici verso l’eventuale valore terapeutico per i nostri pazienti e la nostra società”, ha sottolineato.