Il ripristino dei nostri orologi interni potrebbe aiutare a controllare il diabete tipo 2?

I ricercatori di UNIGE e HUG sono stati in grado di dimostrare il legame tra i disturbi degli orologi circadiani nelle cellule pancreatiche e il diabete di tipo 2, quindi per correggere questi ostacoli

Il sistema dell’orologio circadiano (dal latino “circa diem”, circa un giorno) consente agli organismi di anticipare i cambiamenti periodici del tempo geofisico e di adattarsi a questi mutamenti. Quasi tutte le cellule del nostro corpo comprendono orologi molecolari che regolano e sincronizzano le funzioni metaboliche con un ciclo di 24 ore di cambiamenti diurni e notturni. Oggi, prove crescenti mostrano che i disturbi nei nostri orologi interni derivanti da frequenti cambiamenti di fuso orario, orari di lavoro irregolari o invecchiamento, hanno un impatto significativo sullo sviluppo di malattie metaboliche negli esseri umani, incluso il diabete di tipo 2. Tali disturbi sembrano impedire il corretto funzionamento delle cellule nell’isoletta pancreatica che secernono insulina e glucagone, gli ormoni che regolano i livelli di zucchero nel sangue. Confrontando le cellule pancreatiche di donatori umani diabetici di tipo 2 con quelle di persone sane, i ricercatori dell’Università di Ginevra (UNIGE) e dell’Università degli Ospedali di Ginevra (HUG), Svizzera, hanno potuto dimostrare, per la prima volta, che le cellule di isole pancreatiche derivate dai donatori umani diabetici di tipo 2 recano oscillatori circadiani compromessi. 

L’interruzione degli orologi circadiani è stata concomitante alla perturbazione della secrezione dell’ormone. Inoltre, usando la molecola del modulatore di orologio soprannominata Nobiletin, estratta dalla scorza di limone, i ricercatori sono riusciti a “riparare” gli orologi cellulari interrotti e a ripristinare parzialmente la funzione delle cellule dell’isolotto. Questi risultati, pubblicati su PNAS sono stati in grado di dimostrare, per la prima volta, che le cellule di isole pancreatiche derivate dai donatori umani diabetici di tipo 2 recano oscillatori circadiani compromessi. 

Questi risultati, pubblicati nella prestigiosa rivista della National Academy of Sciences degli Stati Uniti PNAS forniscono una prima visione dell’approccio innovativo per la cura del diabete.

Due anni fa, il team guidato da Charna Dibner, Principle Investigator nei Dipartimenti di Medicina e Fisiologia e Metabolismo Cellulare e Centro per il diabete presso la Facoltà di Medicina dell’UNIGE e presso l’UGUG, aveva già dimostrato che nei roditori la perturbazione degli orologi cellulari del pancreas ha portato all’interruzione della secrezione di insulina e glucagone, promuovendo così l’insorgenza del diabete. Ma qual è la situazione negli esseri umani? “In precedenza avevamo anche osservato che se gli orologi delle cellule pancreatiche umane fossero stati interrotti artificialmente nella cultura cellulare in vitro, la secrezione degli ormoni chiave dell’isoletta – insulina e glucagone – sarebbe stata compromessa”, afferma Volodymyr Petrenko, ricercatore nel laboratorio del Dr. Dibner e il primo autore di queste pubblicazioni. Da qui il nostro prossimo passo, che riportiamo qui,

Usando la microscopia time-lapse combinata bioluminescenza-fluorescenza, una tecnologia che consente di monitorare l’attività dell’orologio molecolare nelle cellule viventi in modo molto preciso nel tempo, gli scienziati hanno confrontato il comportamento delle cellule pancreatiche dei donatori diabetici di tipo 2 e quelle dei soggetti sani durante il giorno. “Il verdetto è indiscutibile”, afferma Charna Dibner. I ritmi biologici delle cellule delle isole nel diabete di tipo 2 mostrano sia ampiezze ridotte delle oscillazioni circadiane sia scarsa capacità di sincronizzazione. «Di conseguenza, la secrezione dell’ormone non è più coordinata. Inoltre, i difetti nel coordinamento temporale della secrezione di insulina e glucagone osservati in pazienti con diabete di tipo 2 erano paragonabili a quelli misurati in cellule di isole sane con orologio circadiano interrotto artificialmente. ”

È tutto nei tempi!

Gli orologi circadiani rappresentano i cicli giornalieri che governano le varie funzioni cellulari. Esistono diversi livelli interconnessi di sincronizzazione di questi orologi, il principale è la luce, che regola in particolare l’orologio centrale situato nell’ipotalamo cerebrale. Come un direttore d’orchestra, regola gli orologi periferici presenti negli organi e nelle cellule. Questi ultimi sono quindi parzialmente regolati centralmente, ma funzionano in modo diverso in ciascun organo e persino in ogni cellula, a seconda delle loro funzioni. “Le cellule pancreatiche sono anche soggette al ritmo del digiuno e dell’assunzione di cibo e ad una stretta regolazione ormonale”, afferma Charna Dibner. “Il coordinamento di tutti i livelli di regolazione consente quindi l’ottimizzazione delle funzioni metaboliche. La deregolamentazione degli orologi nell’isoletta pancreatica porta a una funzione compromessa: non stanno più anticipando segnali derivati ??dal cibo. In effetti, se mangi lo stesso cibo ma di notte anziché durante il giorno, potresti aumentare di peso molto più velocemente, a causa di una risposta non ottimale del tuo metabolismo. ”

Impostare di nuovo il momento giusto

Fase due della loro ricerca: gli scienziati di Ginevra hanno usato Nobiletin, una piccola molecola di modulatore di orologio – un ingrediente naturale della scorza di limone il cui impatto sugli orologi circadiani è stato recentemente scoperto – per risincronizzare gli orologi. “Agendo su uno dei componenti del core-clock, reimposta in modo efficiente l’ampiezza delle oscillazioni nelle isole umane”, afferma Volodymyr Petrenko. “E non appena abbiamo sincronizzato gli orologi, abbiamo anche osservato un miglioramento della secrezione di insulina.”

“Questa è la prima prova del principio secondo cui la riparazione di orologi circadiani compromessi può aiutare a migliorare la funzione della secrezione dell’ormone isolotto pancreatico”, afferma Charna Dibner. “Continueremo esplorando questo meccanismo di riparazione in vivo, prima nei modelli animali. La nostra società sperimenta una crescita epidemica nelle malattie metaboliche, in concomitanza con i turni di lavoro e di alimentazione, e la mancanza di sonno. Sincronizzando nuovamente gli perturbati orologi molecolari, sia tramite ci auguriamo di poter finalmente fornire una soluzione innovativa a un problema metabolico epidemico che colpisce una proporzione sempre crescente della popolazione mondiale. “