È noto che la genetica, o un genoma ereditario, è un fattore determinante per il rischio di malattie autoimmuni, come il diabete di tipo 1. Nelle cellule umane, il genoma di una persona – circa 180 cm di DNA – viene compresso nello spazio micrometrico del nucleo attraverso un processo di piegatura tridimensionale. Le proteine ??specializzate decodificano le informazioni genetiche, leggendo le istruzioni dal nostro genoma in modo specifico per sequenza. Ma cosa succede quando una variazione di sequenza porta alla cattiva interpretazione dell’istruzione, causando un ripiegamento errato patogeno del DNA all’interno del nucleo? I diversi schemi di piegatura possono renderci più sensibili alle malattie autoimmuni?
Ora, in uno studio unico nel suo genere, i ricercatori di Penn Medicine hanno scoperto, nei topi, che i cambiamenti nella sequenza del DNA possono innescare malfunzionamenti dei cromosomi in un modo che aumenta il rischio di diabete di tipo 1. Lo studio, pubblicato oggi su Immunity , ha rivelato che le differenze nelle sequenze di DNA hanno cambiato radicalmente il modo in cui il DNA è stato ripiegato all’interno del nucleo, influenzando in definitiva la regolazione – l’induzione o la repressione – dei geni legati al diabete di tipo 1 in via di sviluppo.
“Mentre sappiamo che le persone che ereditano determinati geni hanno un rischio maggiore di sviluppare il diabete di tipo 1, ci sono state poche informazioni sui fattori molecolari sottostanti che contribuiscono al legame tra genetica e autoimmunità”, ha affermato l’autore senior dello studio Golnaz Vahedi, Ph .D., Assistente professore di genetica alla Perelman School of Medicine (PSOM) dell’Università della Pennsylvania e membro dell’Institute for Immunology e del Penn Epigenetics Institute. “La nostra ricerca, per la prima volta, dimostra come il misfolding del DNA – causato dalla variazione della sequenza – contribuisca allo sviluppo del diabete di tipo 1. Con una comprensione più profonda, speriamo di formare una base per sviluppare strategie per invertire il misfolding del DNA e cambiare il corso del diabete di tipo 1 “.
Le malattie autoimmuni, che colpiscono fino a 23,5 milioni di americani, si verificano quando il sistema immunitario attacca e distrugge organi, tessuti e cellule sani . Esistono più di 80 tipi di malattie autoimmuni, tra cui l’artrite reumatoide, la malattia infiammatoria intestinale e il diabete di tipo 1. Nel diabete di tipo 1, il pancreas smette di produrre insulina, l’ormone che controlla i livelli di zucchero nel sangue. I globuli bianchi chiamati linfociti T svolgono un ruolo significativo nella distruzione delle cellule beta pancreatiche che producono insulina .
Fino ad ora, si sapeva poco sulla misura in cui la variazione di sequenza potrebbe causare un insolito piegamento della cromatina e, in definitiva, influenzare l’espressione genica. In questo studio, i ricercatori di Penn Medicine hanno generato mappe genomiche ad altissima risoluzione per misurare il ripiegamento del DNA tridimensionale nei linfociti T in due ceppi di topi: un ceppo di topo sensibile al diabete e resistente al diabete. I due ceppi di topi hanno sei milioni di differenze nel loro DNA genomico, che è simile al numero di differenze nel codice genetico tra due esseri umani.
Il team Penn, guidato da Vahedi e dalla co-prima autrice Maria Fasolino, Ph.D., dottoranda in Immunologia, e Naomi Goldman, uno studente laureato nella PSOM, hanno scoperto che le regioni associate all’insulina-diabete precedentemente definite erano anche le regioni più iper-piegate nelle cellule T dei topi diabetici. I ricercatori hanno quindi utilizzato una tecnica di imaging ad alta risoluzione per confermare il malfunzionamento del genoma nei topi sensibili al diabete. È importante sottolineare che hanno scoperto come il cambiamento nei modelli di piegatura si è verificato prima che il topo fosse diabetico. I ricercatori suggeriscono che l’osservazione potrebbe servire come strumento diagnostico in futuro se gli investigatori sono in grado di identificare tali regioni iper-piegate nelle cellule T degli umani.
Dopo aver stabilito dove la cromatina è ripiegata male nelle cellule T nei topi, i ricercatori hanno cercato di studiare l’espressione genica nell’uomo. Attraverso una collaborazione con il programma di analisi del pancreas umano, hanno scoperto che un tipo di gene omologa nell’uomo ha anche’esso dimostrato un aumento dei livelli di espressione nelle cellule immunitarie che si infiltrano nel pancreas umano.
“Mentre è necessario molto più lavoro, i nostri risultati ci avvicinano a una comprensione più meccanicistica del legame tra genetica e malattie autoimmuni – un passo importante nell’identificazione di fattori che influenzano il nostro rischio di sviluppare condizioni, come il diabete di tipo 1 “, ha detto Vahedi.
