Ciò suggerisce la possibilità di dialoghi incrociati che aumentano la patogenesi nel diabete di tipo 1.
BIRMINGHAM, Ala. – Le cellule beta che producono insulina nel pancreas sviluppano involontariamente un segnale che aiuta la loro stessa morte nel diabete di tipo 1?
Questo sembra essere il caso, secondo una ricerca sulla segnalazione dei lipidi co-condotta da Sasanka Ramanadham, Ph.D., professore di biologia cellulare, evolutiva e integrativa all’Università dell’Alabama a Birmingham, e Charles Chalfant, Ph.D., professore di biologia cellulare, microbiologia e biologia molecolare, Università della Florida del sud.
La ricerca ha studiato i segnali che guidano le cellule dei macrofagi nel corpo verso due diversi fenotipi di cellule immunitarie attivate. Il tipo M1 attacca le infezioni da fagocitosi e dalla secrezione di segnali che aumentano l’infiammazione e le molecole che uccidono i microbi. Il tipo M2 agisce per risolvere l’infiammazione e riparare i tessuti danneggiati.
Le malattie autoimmuni derivano da un’infiammazione prolungata, in cui le cellule immunitarie attaccano il proprio corpo. Nel diabete di tipo 1, i macrofagi e le cellule T si infiltrano nel pancreas e attaccano le cellule beta. Mentre muoiono, la produzione di insulina diminuisce o svanisce.
Il ricercatore UAB Ramanadham ha trascorso decenni a studiare la segnalazione lipidica nel diabete di tipo 1. Nel sud della Florida, Chalfant studia la segnalazione lipidica nei tumori e il suo laboratorio fornisce competenze di spettrometria di massa per entrambi gli studi. La spettrometria di massa è un approccio molto sensibile per identificare diverse classi di lipidi e quantificare l’abbondanza di tali lipidi.
I ricercatori si sono concentrati su un particolare enzima, chiamato fosfolipasi A2beta indipendente da Ca2 + o iPLA2beta. Questo enzima idrolizza i glicerofosfolipidi di membrana nella membrana cellulare per rilasciare un acido grasso e un lisofosfolipide, che da soli possono modulare le risposte cellulari. Altri enzimi possono quindi convertire quegli acidi grassi in lipidi bioattivi, che il laboratorio di Ramanadham ha designato come lipidi derivati ??da iPLA2beta o iDL. Gli iDL possono essere lipidi pro-infiammatori che promuovono il fenotipo di macrofagi M1 o lipidi pro-risoluzione che promuovono il fenotipo di macrofagi M2, a seconda delle vie più attive. Inoltre, gli iDL vengono rilasciati dalla cellula, quindi potrebbero partecipare alla segnalazione cellula-cellula.
Le cellule beta e i macrofagi esprimono l’attività iPLA2-beta.
Per esaminare come l’abbondanza di iDL potrebbe influenzare l’infiammazione, i ricercatori hanno studiato topi knockout iPLA2beta e topi con cellule beta nel pancreas progettati per sovraesprimere iPLA2beta.
I macrofagi dei topi knockout iPLA2beta sono stati isolati e quindi attivati ??in modo classico per indurre il fenotipo M1. I ricercatori hanno quindi misurato gli eicosanoidi iDL prodotti dai macrofagi che non avevano iPLA2beta. Rispetto ai macrofagi attivi di tipo selvaggio, i macrofagi knockout hanno prodotto meno prostaglandine pro-infiammatorie e più di un mediatore lipidico pro-risolutivo specializzato chiamato resolvin D2. Entrambi i cambiamenti erano coerenti con la polarizzazione del fenotipo M2, uno stato infiammatorio ridotto.
Al contrario, i macrofagi dei topi con cellule beta che hanno sovraespresso iPLA2beta hanno mostrato un aumento della produzione di eicosanoidi pro-infiammatori e una riduzione del resolvin D2, rispetto ai topi di tipo selvatico, riflettendo un miglioramento dello stato infiammatorio e la polarizzazione al fenotipo M1.
“Questi risultati, per la prima volta, rivelano un’associazione tra cambiamenti selettivi negli eicosanoidi e mediatori lipidici pro-risoluzione specializzati con polarizzazione dei macrofagi e, inoltre, che le specie lipidiche rilevanti sono modulate dall’attività iPLA2beta”, ha detto Ramanadham. “Soprattutto, i nostri risultati svelano la possibilità che eventi innescati nelle cellule beta possano modulare i macrofagi – e probabilmente altre cellule immunitarie che si infiltrano nelle isole -.”
“Per quanto ne sappiamo, questa è la prima dimostrazione della segnalazione lipidica generata da cellule beta che hanno un impatto su una cellula immunitaria che provoca conseguenze infiammatorie”, ha detto. “Pensiamo che i lipidi generati dalle cellule beta possano causare la morte delle cellule”.
Inoltre, “mentre l’obiettivo principale degli studi sul diabete di tipo 1 è la decifrazione delle componenti immunologiche del processo patologico, i nostri studi mettono in primo piano altri fattori altrettanto importanti, come la segnalazione lipidica generata localmente, che dovrebbero essere considerati nella ricerca di strategie efficaci per prevenire o ritardare l’insorgenza e la progressione del diabete di tipo 1 “.
