Gli agonisti del recettore del GLP-1, ampiamente utilizzati per il trattamento del diabete di tipo 2, possono essere convertiti in “potenti farmaci rigenerativi delle cellule beta” se combinati con qualsiasi membro della classe di inibitori DYRK1A, secondo i risultati dello studio pubblicati su Science Translational Medicine, e i ricercatori hanno dimostrato che il trattamento potrebbe essere promettente oltre i modelli in vitro.
Ne abbiamo parlato con Andrew F. Stewart, MD, direttore dell’Istituto per il diabete, l’obesità e il metabolismo della Icahn School of Medicine del Mount Sinai, su come funziona la nuova combinazione di farmaci negli isolotti umani, i potenziali rischi di queste combinazioni e cosa questa ricerca potrebbe significare per le persone con diabete.
La vostra ricerca precedente, pubblicata in Cell Metabolism , ha mostrato che due molecole distinte hanno lavorato in sinergia per indurre la proliferazione delle cellule beta nei donatori di isolotti umani, le cellule beta derivati da cellule staminali umane e cellule staminali da parte di persone con diabete di tipo 2. Ora lei e i suoi colleghi avete combinato un inibitore DYRK1A con un agonista del recettore GLP-1 . Che cosa ha reso queste molecole una combinazione interessante, e qual è stato il risultato?
Stewart: Solo per mettere le basi, non c’era nulla che potesse far replicare le cellule beta umane 5 anni fa. Poi, c’è stata la scoperta che ha dimostrato l’armina e altri inibitori del DYRK1A che noi e altri abbiamo identificato poter far replicare le cellule beta a tassi di circa il 2%. Andava bene, ma se sei una persona con un serbatoio beta-cell che è vuoto dall’80% al 90%, ci vorrebbe molto tempo per riempirlo a quel ritmo. Stavamo cercando tassi di replica più elevati. Abbiamo cercato qualcosa che potesse fare due cose: primo, volevamo avere un effetto più specifico sulla cellula beta e nessun effetto su altri tessuti; secondo, volevamo mantenere alto il tasso di replicazione delle cellule beta.
Ho avuto un meraviglioso compagno di ricerca post-dottorato, Courtney Ackeifi, PhD, che l’ho assunto per il progetto, esaminando tutti i farmaci là fuori che colpiscono le cellule beta, tra cui le sulfoniluree, gli inibitori del DPP-IV e la famiglia di agonisti del recettore del GLP-1. Questi farmaci sono già in uso tra milioni di persone con diabete e sono approvati dalla FDA, colpendo direttamente le cellule beta e inducendo la secrezione di insulina dalle cellule beta. Abbiamo controllato per vedere quale di queste classi di farmaci potrebbe avere un effetto sinergico con l’armonia. Con mia grande sorpresa, la mia studentessa ha scoperto che se prendi un agonista del recettore del GLP-1 e lo aggiungi all’armina, vedrai livelli molto alti di replicazione, nell’intervallo dal 5% all’8% e in alcuni casi fino a 20 %.
(Il processo di ricerca è dettagliato in questo breve video.)
Che potenzialità ci sono per i diabetici nell’arrivare a un percorso terapeutico efficace?
Stewart: ci sono già milioni di persone in tutto il mondo che assumono questi farmaci per il diabete di tipo 2. Ciò che questo e altri studi stanno dimostrando è che puoi prendere una classe di farmaci approvata dalla FDA ampiamente usata e convertirli in potenti farmaci rigenerativi a cellule beta. Il risultato finale è piuttosto notevole.
Il nostro studio mostra che possiamo farlo usando isolotti di persone senza diabete, di donatori di organi, ma questo funziona anche in isolotti di persone con diabete di tipo 2. Aumenta la loro capacità di secernere insulina e guida, o migliora, il loro tasso di proliferazione delle cellule beta allo stesso ritmo delle persone senza diabete.
Quali sono stati alcuni dei limiti della sua ricerca e come ha lavorato per affrontarli?
Stewart: le isole umane vivono nella coltura dei tessuti solo per alcuni giorni, quindi non puoi condurre studi più a lungo di così. Tuttavia, è possibile trapiantare isole in topi con immunodeficienza combinata grave – topi SCID – e quindi le isole vivranno a tempo indeterminato. Abbiamo preso topi SCID, li abbiamo resi diabetici e poi abbiamo trapiantato abbastanza isolotti umani per avvicinarci all’inversione del diabete, ma senza alcun effetto: un modello di deficit delle cellule beta, ma non completo deficit delle cellule beta. Abbiamo scoperto che se abbiamo trattato questi topi con l’armina e l’exenatide agonista del recettore del GLP-1 (Byetta, AstraZeneca), il loro diabete è migliorato notevolmente, quasi completamente. Durata: un paio di settimane.
Quali sono alcune delle maggiori domande senza risposta con questa ricerca?
Stewart: Ecco alcuni problemi irrisolti: quanto tempo durerà questa proliferazione in vivo? Andrà avanti per 2 settimane o 2 mesi o 6 mesi? E poi, soprattutto, quando smetti di dare il farmaco, la proliferazione si fermerà? Abbiamo appena ricevuto una sovvenzione dalla JDRF per aiutarci a completare gli studi che risponderanno a queste domande.
Vogliamo sapere quanto tempo impiega ad aumentare la massa delle cellule beta. Vogliamo vedere se il tasso di proliferazione continua a questo livello elevato per l’intero periodo di trattamento, o se diminuisce e, soprattutto, quando fermiamo i farmaci, la proliferazione si ferma?
Non sappiamo se l’armina combinata con un agonista del recettore del GLP-1 abbia effetti avversi. Per molto tempo ci si è preoccupati degli agonisti del recettore del GLP-1 che potenzialmente guidano il carcinoma pancreatico; tuttavia, milioni di persone hanno preso il farmaco e non l’abbiamo ancora visto, ma è per questo che questi studi preclinici sono importanti.
Infine, solo una parola sul cancro, che entra in gioco con ogni approccio alla medicina rigenerativa. Se vuoi sostituire qualcosa, stai essenzialmente reclutando percorsi embrionali, fetali e infantili per la crescita e la rigenerazione. Sono percorsi normali, ma nel cancro si ottengono mutazioni che lì sfuggono al controllo. I farmaci che stiamo usando non causeranno mutazioni, quindi non siamo preoccupati per questo. La grande domanda è: la proliferazione si fermerà quando smetteremo di fare la terapia? Sembra abbastanza probabile, ma non l’abbiamo dimostrato. Le persone si preoccupano dell’iperplasia delle cellule beta e dei tumori delle cellule beta, ma da decenni utilizziamo farmaci come estrogeni, testosterone e ormoni della crescita. Sono tutti oncogeni se si usano troppo e per troppo tempo. Devi capire la dose sicura e la durata.
Quali prossimi passi possiamo aspettarci in questo settore?
Stewart: Il problema nel campo della rigenerazione delle cellule beta ora è che vorremmo avere un farmaco che agisce solo sulle cellule beta e nessun altro tipo di cellula. Il recettore del GLP-1 è sulle cellule beta e questi farmaci, agonisti del recettore del GLP-1, agiscono sulle cellule beta. Ma il recettore del GLP-1 si trova anche su alcuni altri tipi di cellule, ad esempio l’ipotalamo. Una delle parti benefiche dell’assunzione di questi farmaci è che sono anche soppressori dell’appetito. Ciò accade probabilmente attraverso i recettori del GLP-1 nel cervello e nel tratto gastrointestinale. Sono buoni farmaci per il targeting delle cellule beta, ma non sono perfetti farmaci per il targeting delle cellule beta. Sono OK sul mercato come lo sono ora perché non stanno guidando la proliferazione. Ma, ad esempio, non vogliamo far proliferare l’ipotalamo o le cellule intestinali delle persone.
Finora nessuno ha identificato una molecola sulla superficie della cellula beta che è unica e presente solo sulle cellule beta. Questo è il motivo per cui non possiamo eseguire una “scansione” di cellule beta per determinare la massa di cellule beta di una persona. L’idea con questa ricerca è che abbiamo un carico che possiamo consegnare specificamente alle cellule beta il quale è altamente efficace nel fare ciò che vogliamo che faccia; tuttavia, non abbiamo il camion di consegna UPS per il carico. Trovare quel metodo di consegna è la nostra priorità in questo momento.
Riferimenti:
Ackeifi C, et al. Sci Transl Med. 2020; doi: 10.1126 / scitranslmed.aaw9996.
Wang P, et al. Cell Metab. 2018; doi: 10.1016 / j.cmet.2018.12.005.
Divulgazione: Stewart è un inventore di un brevetto che è stato depositato dalla Icahn School of Medicine del Mount Sinai.
