Lo studio di C. elegans del laboratorio di Matthew Gill, PhD, presenta una nuova direzione per la ricerca su diabete di tipo 2, insulino-resistenza, longevità e invecchiamento.
IUPPITER, FL – FEB. 25, 2020 – In una scoperta che potrebbe favorire la comprensione del diabete e della longevità umana, gli scienziati del Scripps Research hanno scoperto un nuovo meccanismo biologico di segnalazione dell’insulina. Il loro studio, che coinvolge il nematode C. elegans, rivela che un recettore “esca” è al lavoro per legarsi alle molecole di insulina e impedire loro di inviare segnali per una maggiore produzione di insulina.
Lo studio appare sulla rivista eLife . Descrive un nuovo protagonista nel sistema di segnalazione dell’insulina, uno che può offrire spunti sulla resistenza all’insulina, una caratteristica del diabete di tipo 2. Gli scienziati stanno ora valutando se esiste un esca simile nell’uomo. In tal caso, potrebbe presentare un nuovo obiettivo per il trattamento del diabete e la ricerca sulla prevenzione.
“Questo recettore “esca” troncato che abbiamo trovato aggiunge un ulteriore livello di complessità alla nostra comprensione della segnalazione di insulina”, afferma l’autore principale Matthew Gill, PhD, professore associato presso il Dipartimento di Medicina Molecolare presso Scripps Research in Florida.
In un commento associato, il genetista Coleen Murphy dell’Università di Princeton, PhD, scrive che gli shock di scoperta, data la ben studiata segnalazione dell’insulina.
“Sarebbe difficile sopravvalutare l’importanza di un recettore chiamato DAF-2 per la nostra comprensione dell’invecchiamento e della longevità”, scrive Murphy. “La scoperta … solleva nuove domande e cambierà il modo in cui pensiamo al ruolo di DAF-2 nella regolazione della segnalazione di insulina di invecchiamento e longevità.”
L’insulina è un ormone di antica e fondamentale importanza per gli animali e le proteine ??simili all’insulina si trovano anche in organismi più semplici come batteri, funghi e vermi. Nell’uomo, funge da segnale per i tipi di cellule chiave, indirizzandoli a prelevare glucosio dal sangue. Questo aiuta a mantenere le riserve di energia cellulare e mantiene lo zucchero nel sangue in un intervallo sicuro. Il diabete di tipo 2, che si stima colpisca più di 30 milioni di persone negli Stati Uniti, presenta un fallimento della segnalazione dell’insulina per ridurre i livelli di glucosio nel sangue.
Dagli anni ’90 i ricercatori hanno riconosciuto che la segnalazione dell’insulina è anche un importante regolatore della longevità. Ad esempio, le mutazioni del gene che codifica per il recettore dell’insulina C. elegans DAF-2 possono più che raddoppiare la durata della vita del verme.
Gill e i suoi colleghi si sono concentrati su una variante del recettore di C. elegans noto come DAF-2B. È una versione troncata che contiene il consueto sito di legame per l’insulina, ma non risponde come la versione normale inviando un segnale cellulare per avviare la produzione di insulina.
Il team ha confermato che il gene per DAF-2B è attivo per tutta la durata della vita del verme e hanno utilizzato la tecnologia di modifica genica CRISPR per contrassegnare il recettore con una molecola fluorescente e quindi monitorare la sua posizione nel corpo del verme. Da questi esperimenti è emerso che il DAF-2B viene secreto dalle cellule che lo producono nello spazio circostante i tessuti del verme, fungendo da esca per catturare le molecole di insulina e quindi ridurre la segnalazione di insulina.
“Normalmente le molecole di insulina fluttuano intorno e interagiscono con i recettori dell’insulina per creare segnali di insulina, ma quando si legano a questi recettori esca, non generano alcun segnale, quindi la produzione di questi esche sembra essere un modo per modulare la segnalazione dell’insulina”, afferma Gill.
Gli scienziati hanno scoperto che la produzione eccessiva di DAF-2B potrebbe inclinare i vermi in uno stato semi-dormiente che si verifica normalmente quando il cibo è scarso e la segnalazione di insulina è bassa. Anche la sovrapproduzione di DAF-2B ha aumentato la durata della vite senza fine.
Sebbene la scoperta di questo meccanismo per la regolazione della segnalazione dell’insulina sia un progresso scientifico significativo, suggerisce anche un nuovo modo di pensare al diabete e persino all’invecchiamento. Le cause precise dell’insulino-resistenza che sta alla base del diabete e che si vedono in una certa misura con il normale invecchiamento non sono mai state completamente chiarite.
“Una possibilità è che la resistenza all’insulina sia causata dalla sovrapproduzione anormale di un recettore dell’insulina” esca “troncato come quello che abbiamo trovato”, afferma Gill.
DAF-2B è prodotto dallo stesso gene del recettore DAF-2 e risulta quando la trascrizione dell’RNA che viene copiata dal gene viene tagliata e riclicata in una forma alternativa. Questo processo di splicing alternativo è noto per molti geni, ma Gill nota che spesso è disregolato dall’invecchiamento o da alcuni tipi di malattia.
“Potete immaginare che nel pieno della vita, lo splicing e l’espressione di questa isoforma troncata, DAF-2B, siano strettamente regolati, ma poi con un cambiamento più ampio nel sistema di splicing a causa di malattia o invecchiamento diventa disregolato e porta all’insulino-resistenza “, Dice Gill.
Se è così, e se l’uomo ha anche un recettore dell’insulina come esca DAF-2B, invertire la sua disregolazione nelle persone che hanno insulino-resistenza potrebbe essere una nuova strategia per una migliore salute metabolica.
