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Verso la cura: le cellule T ingegnerizzate per il diabete di tipo 1 si avvicinano alla clinica

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La dott.ssa Jane Buckner del Benaroya Research Institute della Virginia Mason e la il dottor. David Rawlings del Seattle Children’s Research Institute stanno conducendo ricerche per sviluppare una terapia ingegnerizzata a cellule T per il diabete di tipo 1. 

Per gran parte dell’ultimo decennio, il Dr. David Rawlings, direttore del Centro per l’immunità e le immunoterapie del Seattle Children’s Research Institute, ha sognato di sviluppare una terapia per i bambini con diabete di tipo 1 che non comporta iniezioni di insulina ma utilizza le cellule immunitarie di una persona per colpire e curare la malattia.

Ora, una nuova ricerca e una nuova infusione di finanziamenti avvicinano questo sogno alla realtà e all’apertura di un primo studio clinico umano su una terapia sperimentale presso il Seattle Children in collaborazione con il partner di ricerca Benaroya Research Institute presso Virginia Mason (BRI) .

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“Quello che è iniziato come un sogno è ora a portata di mano”, ha detto Rawlings. “La mia speranza è che la nostra ricerca porti a un nuovo trattamento che disattiva la risposta immunitaria distruttiva che porta allo sviluppo del diabete di tipo 1 nei bambini”.

Lo squilibrio del sistema immunitario nel diabete

La ricerca condotta da Rawlings, che è anche capo della divisione di immunologia presso Seattle Children’s e professore di pediatria e immunologia presso la School of Medicine dell’Università di Washington, insieme al co-investigatore Dr. Jane Buckner, presidente di BRI, si concentra su T cellule, i globuli bianchi che combattono la malattia del sistema immunitario .

Nel diabete di tipo 1, tipi specifici di cellule immunitarie chiamate cellule T effettrici attaccano erroneamente le cellule isolane che producono insulina nel pancreas. Il compito di queste cellule isolane è di rilevare quando i livelli di glucosio stanno aumentando nel flusso sanguigno e di rispondere rilasciando insulina.

L’attacco continua perché altri componenti del sistema immunitario, le cellule T regolatorie (Treg), non funzionano normalmente.

“Un sistema immunitario sano richiede alle cellule T regolatorie di bilanciare l’attacco delle cellule T effettrici”, ha detto Rawlings. “Le cellule T regolatorie dicono alle cellule T effettrici di calmarsi e limita i danni ai tessuti come il pancreas.”

Una volta distrutte dalle cellule T effettrici non controllate, le cellule delle isole non possono rilasciare insulina. I livelli di glucosio nel sangue aumentano quindi senza sosta, causando i primi sintomi del diabete come minzione frequente, sete non placata, fame insaziabile ed estrema stanchezza.

Le nuove cellule T ingegnerizzate offrono un modo per ripristinare l’equilibrio nel pancreas

Per fermare questo attacco, il laboratorio di Rawlings ha ideato un modo per ingegnerizzare geneticamente le cellule T dei pazienti, in modo che funzionino come la normale Treg. La speranza è che quando trasferite nuovamente nel paziente, queste cellule T regolatorie (edTreg) ingegnerizzate o modificate entrino nel pancreas, dove possono aiutare a sopprimere la risposta immunitaria iperattiva, sostenendo e proteggendo la funzione delle cellule dell’isolotto.

Un articolo pubblicato su Science Translational Medicine mostra come il team di ricerca abbia utilizzato tecniche di modifica genica per colpire il gene FOXP3 nelle cellule T umane. Attivando FOXP3, hanno fornito alle cellule T le istruzioni necessarie per specializzarsi in Treg.

L’edTreg risultante sembrava molto simile al Treg naturale. Funzionavano anche come Treg naturale quando testati su modelli animali e colture di tessuti. Infine, i ricercatori hanno dimostrato come potevano rendere le cellule ingegnerizzate specifiche dell’antigene. Secondo Rawlings, questa caratteristica, che si ottiene attaccando un recettore delle cellule T alla superficie della cellula ingegnerizzata, sarà fondamentale per indirizzare le cellule al pancreas in un paziente diabetico.

Ulteriori ricerche per convalidare questi risultati aiuteranno a preparare la strada per uno studio clinico di fase 1 di una terapia con cellule per il diabete di tipo 1.

“Questi dati offrono la prima prova che la progettazione mediante l’attivazione di FOXP3 è sufficiente per realizzare un prodotto cellulare funzionale simile a Treg”, ha affermato. “Non è solo una scoperta di riferimento, ma è direttamente traducibile in uso clinico.”

Nuovi finanziamenti continuano su ricerche promettenti

Gran parte della ricerca per sviluppare l’edTreg è stata finanziata attraverso una combinazione di accordi sponsorizzati dall’industria e generoso sostegno filantropico da The Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust.

Più di recente, l’Helmsley Charitable Trust ha assegnato una nuova sovvenzione di $ 4 milioni a Seattle Children e BRI per continuare la ricerca sul diabete.

La sovvenzione si basa su $ 3 milioni in finanziamenti precedenti da parte del Helmsley Charitable Trust e una collaborazione di ricerca in corso tra i due programmi di ricerca. In questa fase successiva, i team lavoreranno per mettere a punto il recettore delle cellule T utilizzato per l’edTreg e migliorare il processo di produzione utilizzato per generare l’edTreg per uso clinico .

“La nostra collaborazione con BRI unisce la loro vasta esperienza nel trovare e testare i recettori delle cellule T da pazienti diabetici con la nostra nuova tecnologia per ingegnerizzare le cellule T”, ha detto Rawlings.

Il miglior recettore delle cellule T dirigerà l’edTreg verso il pancreas e accenderà la loro attività protettiva e, idealmente, funzionerà anche per il maggior numero di pazienti diabetici di tipo 1.

“Vogliamo identificare i recettori delle cellule T che creeranno Treg ingegnerizzato che andrà a proteggere il pancreas. Questo tipo di terapia potrebbe quindi essere usato per fermare la distruzione delle cellule che producono insulina nel pancreas per rallentare la progressione e infine prevenire diabete di tipo 1 “, ha affermato Buckner di BRI.

Un sogno a portata di mano

Rawlings afferma che gli studi appena finanziati li aiuteranno a stabilire il prodotto cellulare finale e le informazioni chiave necessarie per stabilire uno studio clinico per il primo paziente.

È ottimista sul fatto che la borsa di studio di 3 anni darà loro l’opportunità di completare gli studi preclinici e la progettazione degli studi necessari per presentare una nuova domanda investigativa per il farmaco alla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per l’approvazione ad aprire una sperimentazione clinica di fase 1 presso Seattle Children’s e BRI.

“Questa è una nuova tecnologia che nessun altro laboratorio al mondo sta perseguendo e che presenta potenziali vantaggi importanti rispetto alle terapie Treg studiate altrove”, ha detto Rawlings. “Penso che alcuni sul campo si siano chiesti se il nostro approccio avrebbe effettivamente funzionato, e quindi è gratificante non solo avere la prova del suo funzionamento, ma continuare a generare dati che dimostrano quanto funzioni davvero bene”.

 

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