Terapie

I ricercatori sviluppano una nuova insulina ultraveloce ad effetto immediato per Novo Nordisk

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Illustrazione che mostra la velocità con cui diverse forme di insulina assorbono nel flusso sanguigno e come il polimero sviluppato da questi ricercatori aiuta a stabilizzare l’insulina ad assorbimento ultraveloce nella fiala.

I ricercatori dell’Università di Stanford stanno sviluppando una nuova formulazione di insulina che inizia ad avere effetto immediatamente dopo l’iniezione, potenzialmente lavorando quattro volte più velocemente delle attuali formulazioni commerciali di insulina ad azione rapida. (ideale per il pancreas artificiale e pompe)

I ricercatori si sono concentrati sulla cosiddetta insulina monomerica, che ha una struttura molecolare che, secondo la teoria, dovrebbe consentirle di agire più velocemente rispetto ad altre forme di insulina. Il problema è che l’insulina monomerica è troppo instabile per un uso pratico. Quindi, al fine di realizzare il potenziale ultraveloce di questa insulina, i ricercatori hanno fatto affidamento su qualche magia della scienza dei materiali.

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“Le molecole di insulina stesse vanno bene, quindi volevamo sviluppare una” polvere di fata magica “da aggiungere in una fiala che aiutasse a risolvere il problema di stabilità”, ha affermato Eric Appel, assistente professore di scienza dei materiali e ingegneria a Stanford. “Le persone spesso si concentrano sugli agenti terapeutici nella formulazione di un farmaco ma, concentrandosi solo sugli additivi per le prestazioni – parti che un tempo venivano chiamate” ingredienti inattivi “- possiamo ottenere progressi davvero notevoli nell’efficacia complessiva del farmaco.”

Dopo lo screening e il test di una vasta libreria di polimeri additivi, i ricercatori hanno trovato uno in grado di stabilizzare l’insulina monomerica per più di 24 ore in condizioni di stress. (In confronto, l’insulina commerciale ad azione rapida rimane stabile da sei a dieci ore nelle stesse condizioni.) I ricercatori hanno quindi confermato l’azione ultraveloce della loro formulazione nei suini diabetici. I loro risultati sono stati pubblicati il ??1 luglio su Science Translational MedicineOra, i ricercatori stanno conducendo ulteriori test nella speranza di qualificarsi per studi clinici sull’uomo.

Un passo indietro, due passi avanti

Le attuali formulazioni commerciali di insulina contengono un mix di tre forme: monomeri, dimeri ed esameri. Gli scienziati hanno ipotizzato che i monomeri sarebbero i più facilmente utili nel corpo ma, all’interno dei flaconcini, le molecole di insulina vengono attirate sulla superficie del liquido dove si aggregano e diventano inattive. (Gli esameri sono più stabili nella fiala ma impiegano più tempo a funzionare nel corpo perché devono prima rompersi in monomeri per diventare attivi.) Qui è dove la “polvere di fata magica” – un polimero personalizzato che viene attratto dall’aria / interfaccia acqua – entra.

“Ci siamo concentrati su polimeri che preferibilmente andrebbero a quell’interfaccia e fungerebbero da barriera tra le molecole di insulina che cercavano di radunarsi lì”, ha detto Joseph Mann, uno studente laureato nel laboratorio Appel e co-autore principale dell’articolo. Fondamentalmente, il polimero può farlo senza interagire con le molecole di insulina stesse, permettendo al farmaco di avere effetto senza ostacoli.

Trovare il giusto polimero con le proprietà desiderate è stato un lungo processo che ha richiesto un viaggio di tre settimane in Australia, dove un robot in rapido movimento ha creato circa 1500 candidati preliminari. A ciò è seguita l’elaborazione e il test individuale a mano a Stanford per identificare i polimeri che esibivano con successo il comportamento barriera desiderato. I primi 100 candidati non hanno stabilizzato l’insulina commerciale nei test, ma i ricercatori hanno continuato. Hanno trovato il loro polimero magico solo poche settimane prima che fossero programmati per fare esperimenti con maiali diabetici.

“Sembrava che non stesse succedendo nulla e poi all’improvviso ci fu questo momento luminoso … e una scadenza a un paio di mesi di distanza”, ha detto Mann. “Nel momento in cui abbiamo ottenuto un risultato incoraggiante, abbiamo dovuto colpire il terreno correndo”.

Nell’insulina commerciale – che in genere rimane stabile per circa 10 ore nei test di invecchiamento accelerato – il polimero ha aumentato drasticamente la durata della stabilità per oltre un mese. Il passo successivo è stato vedere come il polimero ha influenzato l’insulina monomerica, che da sola aggregati in 1-2 ore. È stata un’altra gradita vittoria quando i ricercatori hanno confermato che la loro formulazione poteva rimanere stabile per oltre 24 ore sotto stress.

“In termini di stabilità, abbiamo fatto un grande passo indietro rendendo l’insulina monomerica. Quindi, aggiungendo il nostro polimero, abbiamo incontrato più del doppio della stabilità dell’attuale standard commerciale”, ha dichiarato Caitlin Maikawa, uno studente laureato nel laboratorio Appel e condirettore autore dell’articolo.

Con una borsa di studio del Stanford Diabetes Research Center e dello Stanford Maternal and Child Health Research Institute, i ricercatori sono stati in grado di valutare la loro nuova formulazione monomerica di insulina nei suini diabetici – il modello animale non umano più avanzato – e hanno scoperto che la loro insulina ha raggiunto 90 percento della sua massima attività entro cinque minuti dall’iniezione di insulina. Per confronto, l’insulina commerciale ad azione rapida ha iniziato a mostrare un’attività significativa solo dopo 10 minuti. Inoltre, l’attività dell’insulina monomerica ha raggiunto il picco a circa 10 minuti mentre l’insulina commerciale ha richiesto 25 minuti. Nell’uomo, questa differenza potrebbe tradursi in una diminuzione quadrupla del tempo impiegato dall’insulina per raggiungere l’attività di picco.

“Quando ho eseguito gli esami del sangue e ho iniziato a tracciare i dati, quasi non riuscivo a credere quanto fosse bello”, ha detto Maikawa.

“È davvero senza precedenti”, ha affermato Appel, autore senior dell’articolo. “Questo è stato un obiettivo importante per molte grandi aziende farmaceutiche per decenni.”

Anche l’insulina monomerica ha terminato la sua azione prima. Sia l’inizio che la fine dell’attività prima rendono più facile per le persone usare l’insulina in coordinazione con i livelli di glucosio durante i pasti per gestire adeguatamente i livelli di zucchero nel sangue.

Un successo poliedrico

I ricercatori hanno in programma di richiedere l’approvazione alla Food and Drug Administration per testare la loro formulazione di insulina in studi clinici con partecipanti umani (anche se non sono ancora stati pianificati studi e non stanno cercando partecipanti in questo momento). Stanno anche prendendo in considerazione altri usi per il loro polimero, dato quanto significativamente ha aumentato la stabilità nell’insulina commerciale.

Poiché la loro formulazione di insulina si attiva così rapidamente – e, quindi, più come l’insulina in una persona senza diabete – i ricercatori sono entusiasti della possibilità che potrebbe aiutare lo sviluppo di un dispositivo pancreas artificiale che funziona senza la necessità di un intervento del paziente durante i pasti.

Ulteriori co-autori di Stanford includono l’ex studioso in visita Anton Smith (dell’Università di Aarhus in Danimarca); studenti laureati Abigail Grosskopf, Gillie Roth, Catherine Meis, Emily Gale, Celine Liong, Doreen Chan, Lyndsay Stapleton e Anthony Yu; veterinario clinico Sam Baker; e collega post dottorato Santiago Correa. Anche i ricercatori del CSIRO Manufacturing in Australia sono coautori. Appel è anche membro dello Stanford Bio-X, del Cardiovascular Institute, dello Stanford Maternal and Child Research Institute e membro di facoltà presso lo Stanford ChEM-H.

Questa ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health, una borsa di studio pilota e di fattibilità dello Stanford Diabetes Research Center, lo Stanford Maternal and Child Health Research Institute, l’American Diabetes Association, la PhRMA Foundation, il Dipartimento della Difesa degli Stati Uniti, uno Stanford Fellowship laureata, Consiglio di ricerca in ingegneria naturale e scienze del Canada, Fellowship per studenti laureati Stanford Bio-X Bowes, Fondazione Novo Nordisk, Stanford Bio-X e Consiglio danese di ricerca indipendente.

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