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Verso le cure: la protezione delle cellule beta dallo stress può proteggere dal diabete di tipo 1

Sono Stephan Kissler e Peng Yi.

Un farmaco esistente aumenta la sopravvivenza delle cellule produttrici di insulina sotto attacco autoimmune

BOSTON – (27 luglio 2020) – Il diabete di tipo 1 si verifica quando il sistema immunitario di una persona distrugge le cellule beta che producono insulina nel pancreas. Negli ultimi anni, gli scienziati hanno imparato a far crescere grandi volumi di cellule beta sostitutive, ma i ricercatori stanno ancora provando molte opzioni per proteggere queste cellule dall’attacco immunitario. I ricercatori del Joslin Diabetes Center hanno ora trovato una strategia insolita che alla fine potrebbe aiutare a proteggere tali cellule beta trapiantate o a rallentare l’insorgenza originale della malattia.

La ricerca nei modelli di topo e nelle cellule umane ha dimostrato che il targeting di una proteina chiamata renalasi può proteggere le cellule beta dagli attacchi autoimmuni rafforzandole contro lo stress, afferma Stephan Kissler, un ricercatore nella sezione Immunobiologia di Joslin, professore associato di medicina presso la Harvard Medical School, e co-senior autore di un documento che descrive il lavoro su Nature Metabolism.

Kissler, l’autore co-senior Peng Yi, PhD e i loro colleghi hanno anche dimostrato che un farmaco esistente approvato dalla FDA inibisce la renalasi e aumenta la sopravvivenza delle cellule beta in quei modelli di laboratorio.

Lo studio Joslin si unisce a una serie crescente di prove che suggeriscono come i problemi funzionali con le cellule beta stesse possono aiutare a scatenare l’attacco autoimmune nel diabete di tipo 1, ad esempio Kissler e Yi, che è un ricercatore assistente nella sezione sulle cellule di isole e biologia rigenerativa. “Potresti avere dei geni che rendono la cellula beta un po’ disfunzionale e più incline a diventare un bersaglio del sistema immunitario”, spiega Kissler.

La ricerca è iniziata con una conversazione informale in corridoio tra Kissler e Yi sui potenziali modi per proteggere le cellule beta dagli attacchi autoimmuni. I due hanno finito per lanciare una scommessa audace per provare a inibire i geni attraverso il genoma, uno alla volta, usando una tecnica di screening basata sul metodo di modifica del gene CRISPR con una linea cellulare beta da un topo “non obeso diabetico” (NOD) che modella il diabete di tipo 1. “Lo screening CRISPR dell’intero genoma è un potente strumento per la scoperta di nuovi target e speravamo che potesse aiutarci a trovare eventuali mutazioni che proteggono la cellula beta”, afferma Yi.

Lo schermo CRISPR per le cellule beta sopravvissute ha prodotto una dozzina di geni di interesse. Il più eclatante è stato il gene della renalasi, che ricerche precedenti avevano dimostrato che è associato al diabete di tipo 1.

Successivamente, i ricercatori hanno creato cellule beta del topo NOD, alcune con il gene renalasi funzionalmente “eliminato” e altre no. Hanno trapiantato queste cellule nei topi NOD con diabete autoimmune.

Le cellule beta intatte sono morte – ma sono sopravvissute le cellule knock-out della renalasi. “Questo era un modello di ricerca molto in bianco e nero”, commenta Kissler. “Se le celle non sono protette, se ne vanno.”

Gli investigatori hanno quindi cercato di vedere se le cellule prive del gene renalasi provocassero una risposta ridotta da parte delle cellule immunitarie T (che guidano l’assalto autoimmune) in un piatto. Gli scienziati hanno scoperto che un tipo di cellula T aveva meno probabilità di attaccare queste cellule knockout rispetto alle normali cellule beta.

Ma cosa stava rallentando questo assalto autoimmune?

In un precedente lavoro per analizzare la sopravvivenza delle cellule beta, Yi aveva analizzato il modo in cui le cellule rispondono a una condizione chiamata stress del reticolo endoplasmatico (ER). Ora, quando il team ha provato tre modi per introdurre lo stress ER nelle cellule beta del topo in un piatto, i ricercatori hanno visto che la mutazione renalasi stava proteggendo da questa condizione.

Nel passaggio successivo, per vedere se gli stessi meccanismi funzionavano nelle cellule umane, il team si è unito a Douglas Melton del dipartimento di cellule staminali e biologia rigenerativa di Harvard per creare cellule beta umane per test simili in un piatto. “Ancora una volta, abbiamo visto che le cellule knockout renalase protette dallo stress ER”, afferma Kissler.

Le funzioni della renalasi non sono ben comprese, ma Yi e Kissler sapevano che la proteina è un enzima (che spesso può essere preso di mira dai composti farmacologici) e che altri scienziati avevano prodotto una mappa strutturale cristallina tridimensionale della proteina.

Chiedendosi se questa mappa potesse fornire indizi per scoprire un composto che potrebbe colpire la renalasi, gli investigatori di Joslin hanno iniziato a lavorare con Celia Schiffer della University of Massachusetts Medical School. I biologi strutturali presso l’organismo principale della struttura farmaceutica basata sull’organizzazione dell’università hanno presto notato che la renalasi è molto simile a un altro enzima che è inibito dai farmaci esistenti, incluso un farmaco noto come il pargyline che è stato approvato dalla Food & Drug Administration quasi 60 anni fa per trattare l’ipertensione.

Testando la pargyline nel loro modello di topo trapiantato, i ricercatori di Joslin hanno scoperto che le cellule beta protette dai farmaci sono estremamente efficaci, afferma Kissler. Studiandolo nelle stesse cellule beta del topo, gli scienziati hanno dimostrato che la pargyline in effetti proteggeva dallo stress ER. Negli esperimenti con cellule umane, anche la pargyline ha mostrato un effetto protettivo.

Kissler e Yi sperano di testare la pargyline in uno studio clinico pilota per vedere se rallenta i progressi del diabete di tipo 1 a nuova insorgenza in un piccolo numero di pazienti. “Poiché è approvato dalla FDA e il farmaco è sicuro, questo sarebbe l’approccio migliore per verificare se la protezione che abbiamo osservato nei topi e nelle cellule umane sarà vera nelle persone”, osserva Kissler. Se i risultati della ricerca continuano a essere positivi, il loro prossimo obiettivo sarà quello di trovare il sostegno dell’industria per sviluppare un farmaco a molecole piccole che fornisca una protezione ancora migliore rispetto alla pargyline.

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Erica Cai di Joslin, Yuki Ishikawa e Wei Zhang sono autori conduttori dell’articolo. Altri collaboratori di Joslin includono Jian Li, Badr Kiaf e Jennifer Hollister-Lock. Nayara Leite e Douglas Melton dell’Istituto di cellule staminali di Harvard sono anche coautori, così come Shurong Hou, Nese Kurt Yilmaz e Celia Schiffer della University of Massachusetts Medical School. Lo studio è stato finanziato dall’Harvard Stem Cell Institute, dalla JDRF e dal National Institutes of Health (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases).

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