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La ricerca non si ferma mai: trovati nuovi obiettivi di trattamento per la malattia retinica accecante

Dottori Ruth Caldwell, Yuqing Huo e Zhiping Liu.

Quando l’occhio non riceve abbastanza ossigeno di fronte a condizioni comuni come parto prematuro o diabete, mette in moto uno stato di frenetica produzione di energia che alla fine può portare alla cecità, e ora gli scienziati hanno identificato nuovi punti in cui potrebbero essere in grado di per calmare la frenesia e invece consentire il recupero.

In questo ambiente ad alta energia, sia le cellule endoteliali che formeranno nuovi vasi sanguigni nella retina – che potrebbe migliorare i livelli di ossigeno – e la vicina microglia – un tipo di macrofago che tipicamente sorveglia la retina – preferiscono la glicolisi come un mezzo per trasformare il glucosio nel loro carburante.

Gli scienziati del Medical College of Georgia hanno dimostrato che nella malattia della retina, i sottoprodotti eccessivi di questo sistema di produzione di carburante inefficiente danno inizio a un crescendo di diafonia tra questi due tipi di cellule. Il discorso promuove un’infiammazione eccessiva e lo sviluppo della massa classica di capillari che perdono e disfunzionali che possono ostruire la visione e portare al distacco della retina, afferma il dottor Yuqing Huo, direttore del Programma di infiammazione vascolare presso il Centro di biologia vascolare di MCG.

Il principale sottoprodotto della glicolisi è il lattato, che può anche essere utilizzato come carburante, ad esempio, dai nostri muscoli in un allenamento faticoso. La microglia necessita anche di un po ‘di lattato dalle cellule endoteliali. Ma nella malattia, il lattato è decisamente in eccesso, il che invece supporta questa conversazione distruttiva tra le cellule, afferma Huo, autore corrispondente dello studio sulla rivista Science Translational Medicine.

“Questo è un grave problema nel nostro paese, la perdita della vista a causa dell’ossigeno compromesso per una serie di motivi”, afferma il dottor Zhiping Liu, borsista post-dottorato nel laboratorio di Huo e primo autore dello studio. “Ci auguriamo che questa ulteriore comprensione di come questo processo distrugga la visione, ci consentirà di trovare modi migliori per intervenire”, afferma Liu.

In un ambiente a bassa ossigeno, le cellule endoteliali producono non solo molto lattato, ma anche fattori che incoraggiano le microglia vicine ad essere più attive e ad utilizzare la glicolisi per diventare più attive, dice Huo.

In realtà, le microglia non hanno bisogno dell’incoraggiamento perché già anche loro sembrano preferire questo metodo di produzione di energia. Ma il lattato in più inviato loro li spinge a produrre ancora più energia e di conseguenza ancora più lattato, dice Huo.

Le cellule immunitarie normalmente di supporto iniziano anche a produrre in eccesso fattori che promuovono l’infiammazione come citochine e fattori di crescita che promuovono la crescita dei vasi sanguigni o l’angiogenesi, che, in un circolo vizioso, attiva ulteriormente la glicolisi delle cellule endoteliali, che ora sono inclini a proliferare eccessivamente.

“L’interazione reciproca tra macrofagi e (cellule endoteliali) promuove una relazione feed-forward che aumenta fortemente l’angiogenesi”, scrivono.

La linea di fondo distruttiva è definita angiogenesi patologica, una delle principali cause di cecità irreversibile in persone di tutte le età, dicono gli scienziati, con problemi come la retinopatia diabetica, la retinopatia della prematurità e la degenerazione maculare legata all’età.

“I nostri occhi chiaramente non hanno ossigeno sufficiente e finiscono per cercare di generare più vasi sanguigni attraverso questo processo chiamato angiogenesi patologica, che è davvero difficile da controllare”, dice Huo.

L’eccessiva germinazione e proliferazione delle cellule endoteliali è centrale per la distruzione e la glicolisi è centrale per il loro germogliamento e proliferazione, ma i meccanismi esatti che innescano tutta la glicolisi e il crosstalk tra cellule endoteliali e microglia sono sconosciuti, scrivono.

“In tutte queste condizioni, c’è qualcosa di sbagliato nel tessuto che fa sì che i vasi sanguigni non si comportino correttamente”, afferma la coautrice Dr. Ruth B. Caldwell, biologa cellulare del Centro di biologia vascolare. “È un brutto stato”, dice, che vogliono aiutare a normalizzare.

Mentre stanno scoprendo di più su come la conversazione va male tra queste due cellule, stanno vedendo nuovi punti logici per farlo. Quando eliminano il più potente attivatore della glicolisi, chiamato Pfkfb3, dalla microglia, la produzione di lattato diminuisce chiaramente e le cellule non aiutano più la produzione di capillari disfunzionali. Al contrario, l’espressione sia dell’RNA messaggero che consente la produzione di Pfkfb3 che del lattato è significativamente più alta nelle cellule quando i livelli di ossigeno sono bassi.

Gli agenti che bloccano l’uso eccessivo della glicolisi da parte di queste cellule potrebbero essere buoni approcci terapeutici, dicono. Il blocco della produzione eccessiva di lattato potrebbe essere un altro. Fermare la microglia di leccare troppo lattato sopprime anche in modo significativo l’angiogenesi patologica nei loro studi di laboratorio. Anche gli agenti che normalizzano la crescita delle cellule endoteliali potrebbero funzionare.

Sebbene la manipolazione genetica sia stata utilizzata per gran parte del loro lavoro di laboratorio fino ad oggi, gli scienziati stanno ora esaminando sostanze chimiche che potrebbero funzionare in questi vari punti. Un problema è che molti farmaci che sopprimono la glicolisi hanno numerosi effetti indesiderati, quindi stanno lavorando per intervenire in modo più selettivo. Notano che poiché l’uso della glicolisi da parte dei macrofagi è fondamentale per supportare una risposta immunitaria sana, l’inibizione localizzata dovrebbe produrre la risposta desiderata senza influenzare la risposta immunitaria.

Gli attuali trattamenti per lo sviluppo anormale dei vasi sanguigni e le relative perdite e gonfiori includono la soppressione del fattore di crescita endoteliale vascolare o anti-VEGF, che, come suggerisce il nome, è un fattore chiave nella crescita delle cellule endoteliali, può richiedere iniezioni continue negli occhi e diventa decente provoca condizioni come la retinopatia diabetica. Ma la terapia anti-VEGF non facilita davvero la riparazione, dice Caldwell. Gli scienziati hanno le prime prove che le loro strategie di intervento possono, perché intervengono prima e aiutano a normalizzare l’ambiente “cattivo”. “Otteniamo riparazioni e restauri”, dice Caldwell.

Huo e i suoi colleghi sono tra coloro che hanno dimostrato che la glicolisi è fondamentale per la germinazione delle cellule endoteliali e che i topi privi di Pfkfb3 hanno un’angiogenesi compromessa.

Le cellule endoteliali, che rivestono tutti i nostri vasi sanguigni, sono una delle prime cose che vengono stabilite quando produciamo nuovi vasi sanguigni. Nella retina, iniziano a creare minuscoli tunnel che idealmente diventeranno capillari ben funzionanti, vasi sanguigni così piccoli che un singolo globulo rosso potrebbe dover piegarsi solo per attraversarlo. Questi vasi sanguigni dalla pelle sottile sono il punto in cui ossigeno, fluidi e sostanze nutritive vengono forniti al tessuto corporeo, quindi il sangue viene reindirizzato attraverso il sistema venoso al cuore dove il processo ricomincia.

Le cellule endoteliali si abituano alla glicolisi quando aiutano a rendere i nostri corpi nei primi giorni senza ossigeno durante lo sviluppo, dice Huo.

Il solito lavoro della microglia include tenere gli occhi aperti per gli invasori, come un virus, e mantenere le connessioni tra i nervi, chiamate sinapsi, tagliate.