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Perché è così difficile riprogrammare le cellule per curare il diabete?

Cellule riprogrammate: cellule beta che esprimono insulina (verde) e cellule alfa strettamente correlate che esprimono somatostatina (rosso). La colorazione blu mostra i nuclei cellulari. Molte cellule riprogrammate contengono due nuclei (una caratteristica unica di alcune cellule esocrine) che dimostrano la loro origine cellulare esocrina

Con centinaia di milioni di diabetici in tutto il mondo e nessuna cura per la malattia, i ricercatori hanno preso numerosi tentativi per trovare trattamenti migliori. Un approccio promettente che potrebbe essere utilizzato in futuro è la riprogrammazione cellulare, facendo in modo che alcune delle cellule adiacenti alle cellule beta disfunzionali e produttrici di insulina si riprendano. Tali cellule sono state riprogrammate in laboratorio, ma il successo è limitato. Una nuova ricerca presso il Weizmann Institute of Science identifica un ostacolo naturale alla riprogrammazione che compromette la generazione efficiente di nuove cellule beta.

Il Prof. Michael Walker del Dipartimento di Scienze Biomolecolari dell’Istituto spiega che esistono due forme principali di diabete: il tipo 1, che generalmente viene diagnosticato nei bambini e in cui le cellule beta vengono attaccate dal sistema immunitario dell’organismo; e il tipo 2, in cui le cellule beta di una persona soccombono gradualmente a un sovraccarico della domanda di insulina. I farmaci orali e le iniezioni di insulina trattano i sintomi della malattia, ma non esiste ancora una cura e la malattia spesso progredisce nonostante il trattamento, portando a gravi complicazioni. Un trattamento sperimentale per il diabete di tipo 1 negli ultimi anni prevede il trapianto di cellule beta da donatori di organi. Sfortunatamente, non ci sono abbastanza cellule da donatori di organi disponibili, e proprio come con qualsiasi trapianto di organi, il ricevente deve assumere farmaci immunosoppressori per prevenire il rigetto.

Un’altra scoperta degli ultimi anni ha, tuttavia, portato nuove speranze: i ricercatori hanno rilevato che le cellule non sono così “fisse” nelle loro forme finali come si pensava una volta. In molti laboratori i ricercatori hanno imparato a riportare le cellule alle loro origini, trasformandole in cellule staminali, ma altri, come Walker e il suo gruppo, hanno studiato la possibilità di spingere cellule simili, ad esempio le cellule esocrine nel pancreas che producono enzimi digestivi, nel riorganizzare le loro “linee di produzione”. Queste cellule costituiscono circa il 98% delle cellule secretorie nel pancreas, quindi solo poche dovrebbero cambiare i loro ruoli. E poiché sono, sia nella loro posizione che nella loro origine dello sviluppo, simili alle cellule beta, i ricercatori ritengono che l’attivazione o la disattivazione di solo una manciata di geni sarebbe sufficiente per apportare il cambiamento.

Individuare le differenze

Il dottor Ofer Elhanani, un borsista post-dottorato nel gruppo di Walker, ha condotto l’attuale studio. Ha tentato di comprendere il processo di riprogrammazione delle cellule beta, che, come gran parte della riprogrammazione cellulare fino ad ora, resta un processo misterioso in cui i ricercatori inseriscono i geni nelle cellule adulte e attendono un risultato. Walker, Elhanani e il team del laboratorio hanno coltivato cellule pancreatiche esocrine in laboratorio e inserito fattori di trascrizione – molecole che attivano o disattivano gruppi di geni – nelle cellule. Questi fattori di trascrizione sono associati alle funzioni di produzione di insulina delle cellule beta. Quindi, quando alcune di quelle cellule hanno mostrato segni di transizione in cellule beta, i ricercatori hanno separato le loro cellule in due gruppi e hanno cercato le differenze.

Dr. Tomer-Meir Salame, Prof. Michael Walker, Dr. Ofer Elhanani, Itay Vaknin e Dr. Dena Leshkowitz

Perché alcune cellule si sono trasformate mentre altre no? Walker, Elhanani e il loro team hanno dovuto prima sviluppare un modo per identificare quelle cellule che, dopo diversi giorni in laboratorio, stavano subendo la trasformazione; dovevano quindi trovare un modo per separarli dalle cellule che si rifiutavano ostinatamente di cambiare. Hanno ottenuto ciò aggiungendo un’etichetta fluorescente che avrebbe detto loro quando una cellula aveva capacità di produzione di insulina, e hanno quindi utilizzato un metodo chiamato citometria a flusso per individuare le singole cellule che brillavano. Quando hanno confrontato questi due gruppi, hanno scoperto la presenza di un altro fattore di trascrizione, chiamato REST, che è normalmente espresso nelle cellule pancreatiche esocrine ma non nelle cellule beta. Quando i ricercatori hanno impedito il funzionamento di questo fattore di trascrizione, hanno osservato una riprogrammazione molto più efficiente.

Proseguendo nell’esame, il team ha scoperto come REST ha impedito l’espressione dei geni delle cellule beta chiave: si attacca a determinati geni cruciali nelle cellule, vicino ai siti a cui i fattori di trascrizione delle cellule beta devono legarsi, bloccando così la loro attività e silenziando il geni.

“Se vogliamo riprogrammare in modo efficiente le cellule, dobbiamo prima comprendere i dettagli molecolari del processo e le barriere naturali che impediscono a questo processo di verificarsi nelle cellule normali”, afferma Walker. “Identificare REST come tale barriera ci fornirà nuovi strumenti per la creazione di cellule produttrici di insulina”. “Naturalmente, ci saranno molti ostacoli nel portare tale ricerca dal laboratorio alla clinica, ma scoprire perché qualcosa non funziona come previsto è il primo passo per risolverlo”, aggiunge Elhanani.

A questa ricerca hanno partecipato anche il Dr. Jonathan Sobel, Lital Povodovski e Itay Vaknin del Dipartimento di Scienze Biomolecolari dell’Istituto, Drs. Tomer Meir Salame e Dena Leshkowitz delle Life Sciences Core Facilities; e il dott. Dror Kolodkin-Gal dell’Hadassah-Hebrew University Medical Center, Gerusalemme.

La ricerca del Prof. Michael Walker è supportata dal David e Fela Shapell Family Center for Genetic Disorders Research; il Kekst Family Institute for Medical Genetics; il Dr. Beth Rom-Rymer Stem Cell Research Fund; il fondo di ricerca sul diabete Horowitz / Kaufman; Florence Blau, Morris Blau e Rose Peterson Fund; e la tenuta di Albert Engleman. Il prof. Walker è il titolare della cattedra di ricerca sul diabete di Marvin Myer e Jenny Cyker. 

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