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Prossimi passi nell’identificazione dei geni target per il diabete di tipo 1

Lo scopo di questa revisione è fornire una visione del futuro della genomica e di altri approcci omici nella definizione del contributo genetico a tutte le fasi di rischio del diabete di tipo 1 e dell’impatto funzionale e delle implementazioni cliniche delle varianti associate. Dal riconoscimento di quasi 50 anni fa che la genetica (sotto forma di HLA) distingue il rischio di diabete di tipo 1 dal diabete di tipo 2, i progressi nella tecnologia e l’acquisizione di campioni attraverso la collaborazione hanno identificato oltre 60 loci che ospitano SNP (Polimorfismo a singolo nucleotide) associati al rischio di diabete di tipo 1. Insieme ai geni della regione HLA, queste varianti rappresentano la maggior parte del rischio genetico (~ 50% del rischio totale); tuttavia, relativamente poche varianti si trovano nelle regioni codificanti di geni che esercitano un cambiamento proteico previsto. La stragrande maggioranza del rischio genetico nel diabete di tipo 1 sembra essere attribuito alle regioni del genoma coinvolte nella regolazione genica, ma gli effettori bersaglio di quelle varianti genetiche non sono facilmente identificabili. Sebbene studi genetici passati implicassero chiaramente tipi di cellule rilevanti per il sistema immunitario coinvolti nel rischio, l’organo bersaglio (la cellula beta) è rimasto intatto. Attraverso tecnologie emergenti, utilizzando combinazioni di genetica, espressione genica, epigenetica, conformazione cromosomica e modifica genica, sono emersi nuovi paesaggi di come gli SNP regolano i geni. Inoltre, sia il sistema immunitario che la cellula beta e le loro vie biologiche sono stati implicati in modo specifico al contesto. L’uso di varianti da studi sulle cellule immunitarie e beta distinguono il diabete di tipo 1 dal diabete di tipo 2 e, quando sono combinate in un punteggio di rischio genetico, aprire nuove strade per la previsione e il trattamento.

La base genetica del diabete di tipo 1 sta diventando sempre più chiara, in particolare nelle popolazioni pediatriche del Nord Europa. Questi vantaggi devono ancora influire sulle strategie di previsione, prevenzione e trattamento. La stragrande maggioranza delle varianti genetiche associate al diabete di tipo 1 risiede nelle regioni regolatrici del genoma (non nelle regioni codificanti dei geni). Pertanto, l’integrazione della genomica con l’espressione genica, l’epigenetica e la mappatura 3D delle interazioni all’interno del genoma sono necessarie per determinare i probabili geni effettori bersaglio coinvolti nella patogenesi del diabete di tipo 1. L’identificazione di nuove classi di varianti genetiche associate al diabete di tipo 1 può migliorare l’applicazione dei punteggi di rischio genetico in molti modi, dalla previsione del rischio alla necessità di un trattamento con insulina nel diabete di tipo 2. Rimangono molte esigenze,

La revisione è pubblicata integralmente in Diabetologia il 18 agosto 2020 e curata dai ricercatori del Center for Spatial and Functional Genomics, The Children’s Hospital of Philadelphia, PA, USA.

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