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Verso la cura: le prime cellule immunitarie create per il trattamento del diabete di tipo 1

Qui mostrati, gli organoidi simili a isole umane esprimono insulina, che è indicata dal colore verde.

I ricercatori di Salk sviluppano cellule umane trapiantabili che producono insulina, controllando lo zucchero nel sangue senza immunosoppressori nei modelli murini

Gli scienziati del Salk Institute hanno fatto un grande passo avanti nella ricerca di un trattamento sicuro ed efficace per il diabete di tipo 1, una malattia che colpisce circa 1,6 milioni di americani con un costo di 14,4 miliardi di dollari all’anno.

Utilizzando la tecnologia delle cellule staminali, i ricercatori di Salk hanno generato i primi cluster di cellule pancreatiche umane produttrici di insulina in grado di eludere il sistema immunitario, come spiegato in dettaglio nella rivista Nature il 19 agosto 2020. Questi cluster di cellule “immunodepresse” controllavano il glucosio nel sangue senza farmaci immunosoppressori in topi una volta trapiantati nel corpo.

“La maggior parte dei diabetici di tipo 1 sono bambini e adolescenti”, afferma Salk Professor Ronald Evans, autore senior e titolare della March of Dimes Chair in Molecular and Developmental Biology. “Questa è una malattia che è storicamente difficile da gestire con i farmaci. Ci auguriamo che la medicina rigenerativa in combinazione con la schermatura immunitaria possa fare davvero la differenza nel campo sostituendo le cellule danneggiate con gruppi di cellule simili a isole umane generate in laboratorio che producono quantità normali di insulina su richiesta. ”

Il diabete di tipo 1 è una condizione permanente che è difficile da gestire, anche con dispositivi automatici che erogano insulina per regolare la glicemia. I trapianti di isole beta pancreatiche – gruppi di cellule che producono insulina e altri ormoni – dal tessuto del donatore possono fornire una cura, ma richiedono ai pazienti di assumere farmaci immunosoppressori per tutta la vita, che comportano gravi rischi. Per decenni, i ricercatori hanno cercato un modo migliore per reintegrare le cellule pancreatiche perse. Ora, secondo il laboratorio, il trapianto senza dispositivo di cellule produttrici di insulina come queste ci porta un passo avanti verso la cura della malattia, secondo il laboratorio.

In uno studio precedente, il laboratorio Evans ha superato un ostacolo sul campo, in cui cellule beta-simili derivate da cellule staminali producevano insulina, ma non erano funzionali. Le cellule non hanno rilasciato insulina in risposta al glucosio, poiché erano semplicemente sotto potenza, secondo Evans. Il suo team ha scoperto un interruttore genetico chiamato ERR-gamma che, quando capovolto, “turbo-carica” ??le cellule.

Da sinistra: Michael Downes, Eiji Yoshihara e Ronald Evans.

“Quando aggiungiamo ERR-gamma, le cellule hanno l’energia di cui hanno bisogno per fare il loro lavoro”, afferma Michael Downes, uno scienziato senior di Salk e coautore di entrambi gli studi. “Queste cellule sono sane e robuste e possono fornire insulina quando rilevano alti livelli di glucosio”.

Una parte fondamentale del nuovo studio era sviluppare un modo per far crescere cellule beta-simili in un ambiente tridimensionale che si avvicina al pancreas umano. Questo ha dato alle cellule una proprietà simile a un isolotto. È importante sottolineare che il team ha scoperto che una proteina chiamata WNT4 era in grado di attivare l’interruttore di maturazione guidato da ERR gamma. Questa combinazione di passaggi ha generato ammassi cellulari funzionali che imitano le isole umane: i cosiddetti organoidi simili a isole umane (HILO).

Successivamente il team ha affrontato la complessa questione del rigetto immunitario. I normali trapianti di tessuto richiedono terapie immunosoppressive per tutta la vita per proteggere il tessuto dall’attacco del sistema immunitario; tuttavia queste terapie aumentano anche il rischio di infezioni. Ispirato dai successi dei farmaci immunoterapici per il cancro, il team ha inizialmente dimostrato che la proteina checkpoint PD-L1 proteggeva le cellule trapiantate. “Esprimendo PD-L1, che agisce come un bloccante immunitario, gli organoidi trapiantati sono in grado di nascondersi dal sistema immunitario”, dice il primo autore Eiji Yoshihara, un ex scienziato del laboratorio.

Yoshihara ha quindi sviluppato un metodo per indurre PD-L1 in HILO con brevi impulsi della proteina interferone gamma. Quando trapiantati in topi diabetici, questi HILO immuno-evasivi hanno fornito un controllo prolungato della glicemia nei topi diabetici con un sistema immunitario sano.

“Questo è il primo studio che dimostra che è possibile proteggere gli HILO dal sistema immunitario senza manipolazione genetica”, spiega Downes. “Se siamo in grado di sviluppare questo come terapia, i pazienti non avranno bisogno di assumere farmaci immunosoppressori”.

Sono necessarie ulteriori ricerche prima che questo sistema possa essere avanzato alle sperimentazioni cliniche. Gli organoidi trapiantati devono essere testati nei topi per periodi di tempo più lunghi per confermare che i loro effetti sono di lunga durata. È necessario fare più lavoro per garantire che siano sicuri da usare anche sugli esseri umani. “Ora abbiamo un prodotto che potrebbe essere potenzialmente utilizzato nei pazienti senza richiedere alcun tipo di dispositivo”, conclude Evans.

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