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Una sentinella contro la resistenza all’insulina nel cervello

Il cervello gioca un ruolo importante nel controllo dei nostri livelli di glucosio nel sangue. Nei diabetici di tipo 2 questo controllo cerebrale del metabolismo del glucosio è spesso disfunzionale. I componenti genetici di questo fenomeno sono rimasti finora sfuggenti. Un gruppo di scienziati dell’Helmholtz Zentrum München e del Centro tedesco per la ricerca sul diabete (DZD) hanno ora dimostrato nel Journal of Clinical Investigations che negli uomini una variante genetica del gene DUSP8 può aumentare il rischio di diabete di tipo 2 compromettendo la nostra risposta cerebrale all’ormone insulina.

L’insulina è un ormone pancreatico che controlla i nostri livelli di zucchero nel sangue. L’insulina non solo stimola l’assorbimento del glucosio dal sangue nei tessuti periferici, ma agisce anche sul cervello, in particolare l’ipotalamo, per controllare il glucosio e il metabolismo energetico. Nei soggetti obesi l’insulina perde parte della sua attività a causa dell’attivazione della segnalazione infiammatoria e di un conseguente deterioramento della risposta cellulare a valle del recettore dell’insulina. Questo fenomeno, chiamato insulino-resistenza, è un segno distintivo importante nello sviluppo del diabete di tipo 2, ma ad oggi non è stato ancora completamente compreso. Recenti studi di associazione sull’intero genoma (GWAS) hanno identificato DUSP8 come gene a rischio di diabete di tipo 2. Ora, gli scienziati hanno studiato come la proteina Dusp8 (fosfatasi 8 a doppia specificità), che è codificata dal gene DUSP8, regola la tolleranza al glucosio e la sensibilità all’insulina.

La variante genetica del gene DUSP8 aumenta il rischio di diabete di tipo 2

“I portatori di una variante genetica del gene DUSP8 hanno dimostrato di avere un rischio moderatamente aumentato di diabete di tipo 2, ma l’importanza funzionale di Dusp8 per l’eziologia della malattia è rimasta sconosciuta”, spiega la dottoressa Sonja C. Schriever, autrice principale di lo studio. “Combinando modelli cellulari, topi con perdita e guadagno di funzione Dusp8 e risonanza magnetica funzionale (fMRI) di esseri umani con varianti genetiche nel gene DUSP8, abbiamo ora esposto un ruolo specifico della proteina Dusp8 come gatekeeper per il glucosio sistemico tolleranza e sensibilità ipotalamica all’insulina “, aggiunge il collega e autore senior Prof. Dr. Paul Pfluger. Nell’ambito del Centro tedesco per la ricerca sul diabete (DZD), entrambi gli scienziati hanno formato un team di biologi,

Proteina Dusp8 ha effetti regolatori sulla sensibilità all’insulina ipotalamica

La proteina Dusp8 ha un effetto regolatore sui processi infiammatori nell’ipotalamo e sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). Sembra proteggere l’organismo dall’iperattivazione della segnalazione infiammatoria e dalla ridotta sensibilità all’insulina nell’ipotalamo. Gli scienziati hanno potuto dimostrare che la delezione del gene Dusp8 nei topi maschi ma non nelle femmine ha aumentato l’infiammazione ipotalamica, alterato il feedback dell’asse HPA e aumentato i livelli basali dell’ormone dello stress, che insieme hanno aggravato la sensibilità all’insulina. Il ruolo specifico del sesso del Dusp8 murino era coerente con i dati della fMRI in volontari umani che hanno rivelato una ridotta sensibilità ipotalamica all’insulina nei portatori maschi ma non femmine della variante di rischio di diabete di tipo 2 DUSP8.

“Svelare i processi multi-sistemici che guidano la ridotta sensibilità ipotalamica all’insulina nei modelli murini è stato un passo importante per comprendere le basi meccanicistiche del gene del rischio di diabete di tipo 2 DUSP8”, conclude Schriever. In studi futuri, i ricercatori vogliono indagare l’effetto dell’azione centrale dell’insulina e della variante del rischio di diabete di tipo 2 DUSP8 sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene in soggetti umani con o senza T2D.