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Il cervello può indurre la remissione del diabete nei roditori, ma come?

I neuroni glucoregolatori all’interno dell’eminenza mediana del nucleo arcuato ipotalamico del cervello sono avvolti da matrici extracellulari note come reti perineuronali che possono avere un impatto profondo sulla funzione neuronale. Le ultime scoperte implicano queste strutture sia nel controllo cerebrale dell’omeostasi del glucosio sia come potenziali bersagli per il trattamento del diabete.

Gli effetti del fattore di crescita dei fibroblasti 1 su specifici tipi di cellule cerebrali e sulle reti che avvolgono i neuroni, informano su come ripristina i livelli di zucchero nel sangue alla normalità negli animali diabetici.

Nei roditori con diabete di tipo 2, una singola iniezione chirurgica di una proteina chiamata fattore di crescita dei fibroblasti 1 può ripristinare i livelli di zucchero nel sangue alla normalità per settimane o mesi. Tuttavia, il modo in cui questo fattore di crescita agisce nel cervello per generare questo beneficio duraturo è stato capito male.

Chiarire come ciò si verifica potrebbe portare a trattamenti per il diabete più efficaci che attingono al potenziale intrinseco del cervello per migliorare la condizione.

“Fino a poco tempo, la capacità del cervello di normalizzare i livelli elevati di zucchero nel sangue negli animali diabetici non era riconosciuta”, ha detto il dottor Michael Schwartz, professore di medicina presso la University of Washington School of Medicine e co-direttore dell’UW Medicine Diabetes Institute . “Interrogando le risposte cellulari e molecolari indotte nell’ipotalamo da un peptide cerebrale chiamato fattore di crescita dei fibroblasti 1, le ultime scoperte dei nostri team internazionali tracciano un percorso verso una comprensione più completa di come si ottiene questo effetto.

“Queste intuizioni”, ha detto, “potrebbero un giorno informare le strategie terapeutiche per indurre una remissione prolungata del diabete, piuttosto che semplicemente abbassare i livelli di zucchero nel sangue su base giornaliera come fanno i trattamenti attuali”.

Il diabete di tipo 2 colpisce il 10% della popolazione statunitense. È strettamente legato all’obesità e causa gravi problemi di salute tra cui malattie cardiache, perdita della vista, insufficienza renale, demenza, infezioni difficili da curare e danni ai nervi. Aumenta anche il rischio di necessitare di amputazioni. Il controllo dei livelli di zucchero nel sangue può prevenire questi problemi, ma spesso è difficile da ottenere e diventa una lotta continua per molti pazienti.

In due documenti complementari nelle edizioni del 7 settembre di Nature Communications e Nature Metabolism , i team internazionali di ricercatori descrivono l’intricata biologia della risposta del cervello al fattore di crescita dei fibroblasti 1. Il primo team descrive risposte cellulari robuste che sembrano salvaguardare le vie di segnalazione cerebrale fondamentale per tenere sotto controllo lo zucchero nel sangue.

Un secondo team, contenente alcuni degli stessi ricercatori, ha fatto scoperte sugli assemblaggi di matrici extracellulari chiamate “reti perineuronali” che intrappolano gruppi di neuroni coinvolti nel controllo della glicemia. I ricercatori hanno scoperto che il fattore di crescita dei fibroblasti 1 ripara le reti perineuronali che sono state danneggiate dal diabete. Questa risposta è necessaria per mantenere la remissione del diabete.

Il dottor Tunes Pers, del Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research, Università di Copenaghen in Danimarca, e il ricercatore sul diabete e l’obesità Dr. Michael Schwartz della UW Medicine di Seattle sono stati autori senior del rapporto Nature Communications. Gli autori principali dei loro laboratori erano il dottor Marie Bentsen e il dottor Dylan Rausch.

Il team internazionale di scienziati che hanno assemblato ha iniziato descrivendo in dettaglio i cambiamenti dell’espressione genica indotti dal trattamento con fattore di crescita dei fibroblasti 1 tra diversi tipi di cellule cerebrali situate nell’ipotalamo. Questa piccola regione del cervello regola molte funzioni del corpo, inclusi i livelli di zucchero nel sangue, la fame, l’assunzione di cibo e l’uso e l’immagazzinamento di energia.

Gli scienziati hanno scoperto che le cellule gliali, che non solo forniscono un supporto strutturale, ma aiutano anche a organizzare e regolare l’attività dei neurocircuiti, rispondevano più intensamente dei neuroni, cellule cerebrali note per la trasmissione elettrica delle informazioni.

I ricercatori hanno anche osservato interazioni potenziate tra astrociti e un sottoinsieme di neuroni che producono proteine ??correlate all’aguti (chiamate neuroni Agrp). Gli astrociti sono abbondanti cellule gliali a forma di stella che nutrono i neuroni e supportano le loro trasmissioni elettriche. I neuroni Agrp sono componenti essenziali del sistema di segnalazione della melanocortina, un circuito cerebrale cruciale per il controllo dell’alimentazione, del peso corporeo e della glicemia.

È noto che un’eccessiva attivazione dei neuroni Agrp smorza la segnalazione della melanocortina. Questo effetto è stato collegato allo sviluppo del diabete nelle persone e nei roditori. I ricercatori hanno notato che vietare la segnalazione della melancortina dopo l’iniezione del fattore di crescita dei fibroblasti 1 nel cervello previene la remissione prolungata del diabete.

Tra gli altri tipi di cellule che hanno risposto in modo robusto al fattore di crescita dei fibroblasti 1 vi sono i tanycytes, cellule gliali allungate sensibili ai nutrienti che si trovano solo nell’ipotalamo. I loro contributi alla normalizzazione dei livelli di glucosio richiedono ulteriori studi.

Il documento pubblicato su Nature Metabolism ha esaminato le strutture che gli scienziati chiamavano “i partecipanti precedentemente non riconosciuti” nel meccanismo alla base della capacità del fattore di crescita dei fibroblasti 1 di indurre la remissione del diabete.

Queste sono le reti perineuronali che avvolgono i neuroni che regolano lo zucchero nel sangue nell’ipotalamo, compresi i neuroni Agrp. L’autore principale di questo articolo è Kim Alonge, istruttore di recitazione in medicina presso la UW School of Medicine. L’autore senior è Michael Schwartz.

Le reti perineuronali promuovono la stabilità del neurocircuito avvolgendo i neuroni e cingendo le connessioni tra di loro. I ricercatori volevano sapere se il diabete correlato all’obesità è associato a cambiamenti strutturali in queste reti perineuronali e se questi potevano essere trattati.

Il team di ricerca ha notato che nel modello di ratto Zucker Diabetes Fatty del diabete di tipo 2, queste reti sono scarse nell’ipotalamo rispetto ai ratti con livelli normali di zucchero nel sangue, tuttavia in altre parti del cervello le reti sono normali.

Questa perdita di reti perineuronali è stata rapidamente invertita dopo una singola iniezione del fattore di crescita dei fibroblasti 1 nel cervello. La capacità del fattore di crescita dei fibroblasti 1 di migliorare il diabete è stata ostacolata dalla rimozione delle reti attraverso la digestione enzimatica. Al contrario, non sono necessarie reti perineuronali intatte affinché il fattore di crescita dei fibroblasti 1 influenzi l’assunzione di cibo.

Queste scoperte identificano le reti perineuronali come obiettivi chiave per la remissione prolungata del diabete indotta dall’azione del fattore di crescita dei fibroblasti 1. I ricercatori ipotizzano che forse queste reti aiutano a limitare l’attività dei neuroni Agrp e quindi pompare la segnalazione della melanocortina.

I ricercatori intendono continuare a cercare di colmare il divario tra le risposte cellulari (ed extracellulari) al fattore di crescita dei fibroblasti 1 e la normalizzazione dei livelli di zucchero nel sangue. Questo, sperano, potrebbe alla fine scoprire nuove strategie per ottenere una remissione prolungata del diabete nei pazienti.

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