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Verso la cura: I lipidi pro-infiammatori precedono l’insorgenza del diabete di tipo 1 nel modello murino e nei bambini

Sasanka Ramanadham

Questi lipidi possono agire come biomarcatori per il diabete di tipo 1 e offrire un obiettivo terapeutico per prevenire la malattia.

BIRMINGHAM, Ala. – Il diabete di tipo 1, o T1D, è una malattia autoimmune in cui le cellule immunitarie del corpo – guidate dai macrofagi infiammatori – attaccano e distruggono le cellule beta del pancreas che producono insulina.

I ricercatori hanno cercato a lungo di svelare la segnalazione che provoca questo attacco. Una delle forme di segnalazione meno studiate sono i lipidi infiammatori.

In uno studio pubblicato su JCI Insight , Sasanka Ramanadham, Ph.D., e colleghi dell’Università dell’Alabama a Birmingham, in altre università negli Stati Uniti e in Grecia hanno identificato un profilo lipidico proinfiammatorio che precede lo sviluppo del T1D in un topo modello e nei bambini di età inferiore ai 15 anni che sono ad alto rischio di T1D.

Questa scoperta può identificare bersagli terapeutici lipidici candidati per prevenire il T1D.

Gli enzimi fosfolipasi A2 o PLA2 possono rilasciare un acido grasso libero dai glicerofosfolipidi. Quando l’acido grasso libero è acido arachidonico, può essere metabolizzato da diverse altre classi di enzimi per produrre lipidi bioattivi ossidati, inclusi alcuni potenti eicosanoidi infiammatori.

Uno degli enzimi fosfolipasi A2 è una fosfolipasi A2 calcio-indipendente, denominata iPLA2-beta. La sua attivazione promuove scarsi risultati nel diabete sperimentale e clinico.

Ramanadham e altri hanno dimostrato che iPLA2-beta partecipa alla morte cellulare programmata, o apoptosi, delle cellule beta, modulando la polarizzazione infiammatoria dei macrofagi e promuovendo le risposte immunitarie delle cellule T.

“Alla luce di queste osservazioni”, ha affermato Ramanadham, professore presso il Dipartimento di Biologia Cellulare, dello Sviluppo e Integrativa dell’UAB e scienziato senior presso l’UAB Comprehensive Diabetes Center, “abbiamo utilizzato la lipidomica per ottenere informazioni sul lipidoma associato allo sviluppo di T1D in modo spontaneo -Topi diabetici non obesi inclini alla T1D, o topi NOD, e negli esseri umani ad alto rischio di sviluppare T1D. “

I topi NOD femmine mostrano una progressione del T1D e un inibitore può mostrare l’importanza di iPLA2-beta sullo sviluppo del T1D. Circa l’80-90% dei topi NOD diventa diabetico tra le 25 e le 30 settimane di età; ma se ai topi viene somministrato l’inibitore iPLA2-beta FKGK18, a partire da 10 giorni, solo il 10-15% dei topi NOD sviluppa il diabete. Ma se l’inibitore è stato avviato più tardi, a quattro o otto settimane, i ricercatori hanno visto che circa il 60 o l’80 percento, rispettivamente, dei topi ha sviluppato il diabete.

A causa di questo apparente impatto temporale dei lipidi derivati ??da iPLA2 beta sullo sviluppo del T1D, i ricercatori hanno esaminato i profili lipidici dei macrofagi (un iniziatore riconosciuto delle risposte immunitarie che portano a T1D) da topi NOD e da topi C57, un ceppo di controllo che sviluppare il diabete. I macrofagi peritoneali isolati da topi NOD hanno mostrato un profilo lipidico proinfiammatorio profondo durante la fase prediabetica, nonché livelli più elevati di mRNA iPLA2-beta.

I ricercatori hanno quindi dimostrato che l’inibizione precoce di iPLA2-beta da parte di FKGK18, o la riduzione genetica di iPLA2-beta in una linea di topi NOD con una sola copia del gene iPLA2-beta, ha portato a: 1) riduzione della produzione di lipidi proinfiammatori selezionati da parte dei macrofagi , 2) promozione di un fenotipo antinfiammatorio dei macrofagi e 3) riduzione dell’incidenza di T1D.

Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato che i cambiamenti lipidici pro-infiammatori nei macrofagi NOD si riflettevano nel plasma sanguigno dei topi NOD durante la fase prediabetica e all’inizio del T1D. Inoltre, e soprattutto, hanno trovato firme lipidiche pro-infiammatorie simili nel plasma sanguigno di bambini maschi e femmine di età compresa tra 9 e 15 anni, che erano ad alto rischio di sviluppare T1D, come misurato dagli autoanticorpi.

“Questi risultati”, ha detto Ramanadham, “suggeriscono che i lipidi derivati ??da iPLA2-beta contribuiscono all’insorgenza del T1D e identificano i lipidi selezionati che potrebbero essere presi di mira per le terapie e – in combinazione con gli autoanticorpi – fungono da biomarcatori precoci del pre-T1D . “

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