Terapie

Il test genetico può prevedere il rischio che i farmaci causino danni al fegato

Immagine al microscopio confocale a colori di un organoide epatico utilizzata in uno studio in Nature Medicine che riporta il successo nello sviluppo di un punteggio di rischio poligenico per prevedere se un farmaco causerà danno epatico. Credito: Cincinnati Children’s

Gli scienziati che stavano lavorando a un modo per determinare la fattibilità di lotti di minuscoli organoidi epatici hanno scoperto un metodo di test che potrebbe avere implicazioni molto più ampie.

Il loro studio pubblicato il 7 settembre 2020 su Nature Medicine, riporta l’identificazione di un ” punteggio di rischio poligenico ” che mostra quando un farmaco, sia esso un farmaco approvato o sperimentale, presenta un rischio di danno epatico indotto da farmaci (DILI).

Il lavoro è stato condotto da un consorzio di scienziati della Cincinnati Children’s, della Tokyo Medical and Dental University, della Takeda Pharmaceutical Co. in Giappone e di diversi altri centri di ricerca in Giappone, Europa e Stati Uniti. I risultati fanno un grande passo verso la risoluzione di un problema che ha frustrato per anni gli sviluppatori di farmaci.

“Finora non abbiamo avuto modo affidabile per determinare in anticipo se un farmaco che di solito funziona bene nella maggior parte delle persone potrebbe causare danni al fegato tra alcuni”, afferma Jorge Bezerra, MD, Direttore, Divisione di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione presso Cincinnati Children’s .

“Ciò ha causato il fallimento di una serie di farmaci promettenti durante gli studi clinici e, in rari casi, può anche causare gravi lesioni da farmaci approvati. Se potessimo prevedere quali persone sarebbero più a rischio, potremmo prescrivere più farmaci con maggiore sicurezza “, dice Bezerra, che non è stato coinvolto nello studio.

Ora quel test affidabile potrebbe essere proprio dietro l’angolo.

“Il nostro punteggio genetico sarà potenzialmente vantaggioso per le persone come un’applicazione di tipo diagnostico di consumo, come 23andMe e altri. Le persone potrebbero sostenere il test genetico e conoscere il rischio di sviluppare DILI”, afferma l’autore corrispondente Takanori Takebe, MD, esperto di organoidi presso Cincinnati Children’s che ha studiato modi per far crescere “gemme” di fegato per un uso su larga scala nella ricerca.

Il team ha sviluppato il punteggio di rischio rianalizzando centinaia di studi di associazione a livello di genoma (GWAS) che avevano identificato un lungo elenco di varianti geniche che potrebbero indicare una probabilità di una scarsa reazione nel fegato a vari composti. Combinando i dati e applicando diversi metodi di ponderazione matematica, il team ha trovato una formula che sembra funzionare.

Il punteggio di rischio prende in considerazione più di 20.000 varianti geniche.
Il team ha confermato il potere di previsione del punteggio nella coltura cellulare, nel tessuto organoide e utilizzando i dati genomici dei pazienti già archiviati.
Il punteggio era valido in test che coinvolgevano più di una dozzina di farmaci: ciclosporina, bosentan, troglitazone, diclofenac, flutamide, ketoconazolo, carbamazepina, amoxicillina-clavulanato, metapirilene. tacrina, paracetamolo e tolcapone.
Il test funziona per diversi tipi di farmaci perché il punteggio si concentra su una serie di meccanismi comuni coinvolti nel modo in cui il fegato metabolizza un farmaco, inclusi i percorsi dello stress ossidante nelle cellule epatiche e lo stress del reticolo endoplasmatico (ER), un’interruzione della funzione cellulare che si verifica quando le proteine ??non possono piegarsi correttamente.
Come può aiutare un punteggio di rischio?

Per i medici, questo consentirebbe loro di eseguire un rapido test genetico per identificare i pazienti a maggior rischio di danno epatico prima di prescrivere farmaci. I risultati potrebbero indurre un medico a modificare il dosaggio, ordinare test di follow-up più frequenti per rilevare i primi segni di danno epatico o cambiare completamente i farmaci.

Per la ricerca sui farmaci, il test potrebbe aiutare a escludere le persone ad alto rischio di danno epatico da una sperimentazione clinica in modo che i benefici di un farmaco possano essere valutati in modo più accurato.

La tossicità epatica ha causato una serie di fallimenti farmacologici nel corso degli anni. Takebe afferma che sia i pazienti che il produttore del farmaco sono rimasti delusi quando un potenziale trattamento per il diabete chiamato fasigliam è stato ritirato nel 2014 durante gli studi clinici di fase 3. Alcuni dei partecipanti (a una velocità equivalente a circa 1 su 10.000) hanno sperimentato livelli enzimatici elevati che suggerivano un potenziale danno epatico .

Sebbene tali rischi possano sembrare bassi, all’epoca non c’era modo di prevedere quali persone avrebbero sviluppato DILI, rendendo il farmaco inaccettabilmente pericoloso. Ma il nuovo punteggio di rischio poligenico renderebbe possibile la produzione di organoidi epatici che presentano varianti di rischio chiave per determinare se un farmaco è dannoso prima che le persone lo assumano.

Qual è il prossimo?

Takebe e colleghi hanno dimostrato come produrre gemme epatiche su larga scala nel 2017 in uno studio pubblicato su Cell Reports . Da allora il team ha migliorato il processo, riportando il successo nel 2019 nel metabolismo cellulare presso l’ingegneria degli organoidi epatici che modellano la malattia.

Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche che coinvolgono una popolazione più diversificata per confermare i risultati iniziali e per aumentare un test di screening DILI per un uso potenzialmente diffuso, afferma Takebe.

Categorie:Terapie, Vivo col Diabete

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