EASD 2020

#EASD2020 Il diabete riduce drasticamente la capacità del rene di ripulirsi

AUGUSTA, Ga. (22 settembre 2020) – I reni spesso diventano voluminosi e disfunzionali nel diabete, e ora gli scienziati hanno scoperto che un percorso per questo danno riduce drasticamente la capacità del rene di ripulirsi.

La pulizia naturale è chiamata autofagia, che letteralmente significa “auto-alimentazione”, ed è una costante in tutto il nostro corpo poiché i detriti, come le proteine ??mal ripiegate e le centrali cellulari danneggiate chiamate mitocondri, vengono confezionate in un sacco a doppia membrana, quindi distrutte dagli enzimi aiuta a mantenere le cellule e gli organi funzionanti a un prezzo elevato.

L’autofagia tende ad aumentare di fronte a malattie come il diabete, ma gli scienziati hanno trovato un percorso che poi riduce rapidamente l’autofagia sia nei modelli animali che negli esseri umani con diversi stadi di questa condizione cronica, lasciando i reni più vulnerabili, Dr. Zheng Dong e i suoi colleghi riportano nel Journal of Clinical Investigation.

“Questa è la prima volta che ci rendiamo conto che esiste un nuovo percorso che porta alla disfunzione dell’autofagia in una condizione di malattia renale cronica come il diabete”, afferma Dong, biologo cellulare e Leon H. Charbonnier Endowed Chair presso il Dipartimento di Biologia Cellulare e Anatomia presso il Medical College of Georgia presso Augusta University.

“Penso che suggerisca anche che abbiamo un percorso mirato per prevenire o rallentare la progressione dell’insufficienza renale”, afferma Dong, l’autore corrispondente dello studio, che è anche uno scienziato senior e direttore dello sviluppo della ricerca presso il Charlie Norwood Veterans Affairs Medical Center ad Augusta. Il dottor Zhengwei Ma, ricercatore associato di MCG, è il primo autore.

Il diabete colpisce circa 100 milioni di adulti negli Stati Uniti, la malattia renale diabetica è una delle principali complicanze del diabete ed è la principale causa di malattia renale cronica e insufficienza renale, secondo i Centers for Disease Control and Prevention.

Scienziati come Dong che studiavano la pericolosa intersezione tra diabete e reni fornivano rapporti contrastanti sullo stato dell’autofagia: alcuni dicevano che era aumentato, altri lo avevano scoperto. Dong e i suoi colleghi hanno ora scoperto che entrambi avevano ragione.

Hanno scoperto che i livelli di autofagia in modo naturale, inizialmente aumentano in risposta allo stress del diabete, ma rapidamente abbandonano poiché una proteina meglio conosciuta come soppressore tumorale attiva un microRNA normalmente non coinvolto nella regolazione dell’autofagia. Quello che segue è una crescita eccessiva malsana – delle singole cellule e dell’organo – chiamata ipertrofia, cicatrici, infiammazioni e proteine ??che si riversano nelle urine, un segno classico che i reni stanno fallendo.

“Questo ci aiuta non solo a capire il fenomeno – che c’è un’attivazione iniziale, poi si riduce – ma capiamo cosa effettivamente causa quella sotto-regolazione in uno stato di malattia”, dice Dong.

Il soppressore tumorale noto è p53, il microRNA è miR-214 e il gene dell’autofagia che questa coppia cospira per sopprimere è ULK1, uno dei primi geni trovati per regolare questa importante funzione metabolica.

Per misurare l’impatto di questo percorso sull’autofagia, hanno utilizzato i livelli della proteina LC3, che si trova nelle membrane di quei sacchi in cui le parti cellulari vengono accumulate per l’eliminazione, che è considerato un biomarcatore affidabile dei livelli di autofagia.

Hanno costantemente trovato, sia negli animali che nell’uomo, una maggiore attività di p53 e miR-214 e un ULK1 inferiore e autofagia in un periodo di tempo relativamente breve.

In un modello murino di diabete di tipo 1, ad esempio, all’età di nove settimane non c’era differenza nel biomarcatore dell’autofagia rispetto ai controlli sani. Due settimane dopo il biomarcatore era leggermente inferiore nei topi diabetici e all’età di 11 settimane era significativamente inferiore. I topi diabetici erano complessivamente più piccoli ma avevano reni più grandi a causa dell’ipertrofia e dei segni di danno ai tubuli renali, comprese cicatrici e infiammazioni.

“Inizialmente c’è un aumento, poi una diminuzione e continua a scendere”, dice Dong, rilevando l’apparente legame tra meno autofagia e maggiore ipertrofia. Entro 20 settimane, c’erano proteine ??nelle urine e insufficienza renale. Anche le cellule renali incubate in un elevato livello di glucosio mostrano questo aumento iniziale, quindi, solo un giorno dopo, una diminuzione dell’autofagia, dice Dong.

Quando hanno eliminato il gene dell’autofagia, sia l’insufficienza renale che l’ipertrofia sono peggiorate e quando hanno attivato il gene ha impedito la progressione verso il basso.

Hanno scoperto in questo percorso dinamico che l’autofagia è diminuita perché i livelli del gene che attiva l’autofagia ULK1 sono diminuiti significativamente e che ULK1 è diminuito perché miR-214 è salito molto. Ci sono circa 30 geni coinvolti nell’autofagia e hanno trovato ULK1 più costantemente in basso nei loro modelli di diabete e nelle biopsie renali di pazienti con diabete.

Quindi hanno fatto un passo avanti per trovare ciò che stava regolando il miR-214 e hanno trovato p53, il noto soppressore del tumore che è anche noto per regolare il ciclo cellulare e che pensano anche sia un responder allo stress, probabilmente per aiutare a eliminare le cellule cattive.

Quando hanno eliminato o soppresso miR-214 dalle cellule dei tubuli lunghi direttamente dalle unità di filtraggio dei reni, dove normalmente si verifica gran parte del riassorbimento di elementi preziosi come proteine ??e amminoacidi, l’espressione di ULK1 e l’attività autofagica non sono diminuiti in diabete. C’era meno malsana crescita eccessiva del rene e una migliore funzione renale, indicata da una minore fuoriuscita di proteine. Quindi sono tornati indietro di un passo, questa volta hanno bloccato p53 e hanno visto che i livelli di miR-214 non aumentavano ei vantaggi a valle del blocco della sua azione erano essenzialmente gli stessi.

Quando hanno confrontato campioni umani di pazienti con diabete con biopsie di reni sani, nessuno dei campioni normali aveva segni di p53 ma era presente in 15 delle 20 biopsie di pazienti che avevano il diabete e stadi variabili di problemi renali correlati. Ci sono stati risultati simili su miR-214. I reni sani hanno mostrato alti livelli di ULk1 come dovrebbero e le biopsie del diabete avevano bassi livelli di questo gene di autofagia di prima linea ben consolidato.

“Abbiamo un percorso di segnalazione che è molto importante per l’ipertrofia, per la morte cellulare e l’infiammazione nel diabete che alla fine porta all’insufficienza renale”, dice Dong, e interferire con quel percorso potrebbe fare una grande differenza nella vita dei pazienti i cui reni sono in pericolo.

“Invece di progredire in 10-12 anni nell’insufficienza renale, potremmo essere in grado di rallentarla fino a 20 o 30 anni o impedire che accada”, dice.

MiR-214 è un obiettivo di intervento logico perché ostacola chiaramente l’autofagia di fronte al diabete e normalmente non ha un ruolo evidente nella funzione renale, dice Dong. p53 probabilmente non è un buon bersaglio per un problema cronico come la malattia renale diabetica a causa della sua chiara funzione di soppressore del tumore, dice, tuttavia l’aumento dei livelli di ULK1 è un’altra possibilità di trattamento.

L’ipertrofia fa parte del processo patogeno che porta all’insufficienza renale, dice Dong, poiché le cellule tubulari devono lavorare di più e diventare più grandi di conseguenza, come un muscolo del braccio che risponde al sollevamento pesi, ma a un certo punto si traduce in disfunzione. L’autofagia viene attivata per proteggere quelle cellule tubulari renali.

“Questo aiuta la cellula a combattere lo stress per consentirle di sopravvivere”, dice Dong. E potrebbe essere una differenza fondamentale nella resilienza dei reni a seguito di una lesione renale acuta, che come suggerisce il nome, indica una sorta di danno improvviso ai reni come un blocco del flusso sanguigno o una grave ustione.

“Sappiamo che nei pazienti con danno renale acuto, il risultato è molto diverso nelle diverse persone”, dice Dong. I reni di persone generalmente sane tendono a riprendersi con cure adeguate, mentre quelli con problemi di salute esistenti che colpiscono i reni, come l’ipertensione e il diabete, o che hanno semplicemente più di 75 anni, possono procedere a insufficienza renale, che richiede dialisi o trapianto di organi sopravvivere. Si sapeva che l’autofagia è protettiva e si attiva in una lesione renale acuta e Dong ha avuto l’idea che forse nel diabete quella protezione è persa o almeno compromessa. Uno studio successivo di un altro ricercatore ha mostrato che le persone con diabete di tipo 2 correlato all’obesità avevano un’autofagia compromessa, che corrispondeva a ciò che stavano vedendo in laboratorio, quindi ha deciso di concentrarsi sul motivo della diminuzione.

Nel diabete si verificano cambiamenti metabolici, come alti livelli di glucosio, infiammazione e stress ossidativo; centrali elettriche cellulari, chiamate mitocondri, possono disfunzioni; e il reticolo endoplasmatico in cui le proteine ??sono adeguatamente piegate, può essere interrotto. Il rene può ingrandirsi, inizialmente probabilmente per adattarsi al difficile ambiente di lavoro, ma se continua, il rene, proprio come un cuore in difficoltà, potrebbe ingrandirsi e la sua funzione diminuita o distrutta, dice Dong. I pazienti con diabete che sviluppano ipertrofia hanno maggiori probabilità di sviluppare una malattia renale allo stadio terminale, scrivono gli scienziati. Sebbene non sia certo che l’autofagia compromessa spieghi completamente la crescita malsana, è fiducioso che contribuisca ad essa.

Lo stress cellulare è uno dei principali istigatori del livello basso, cosiddetto basale, di autofagia che si manifesta continuamente in tutto il corpo. I problemi con l’autofagia sono già associati a malattie dal cancro al morbo di Alzheimer e alle malattie cardiache, ed è anche implicato nel diabete.

Alcune cellule necessitano di un’autofagia più rigorosa, come i neuroni ad alto funzionamento che dovrebbero durare una vita, ei podociti che avvolgono minuscoli capillari in circa 1 milione di unità filtranti all’interno di ciascun rene.

“È necessario mantenerli in condizioni di salute per tutta la vita”, afferma Dong dei podociti che mantengono una presa salda sui capillari con piccole estensioni simili a piedi e sono essenziali per il ruolo di filtraggio essenziale del rene, come impedire alle proteine ??di essere perso nelle urine.

Le cellule dei tubuli renali, che erano al centro dello studio e trasportano l’urina dalle unità di filtraggio verso la vescica, filtrando sale e acqua lungo il percorso, sono il tipo di cellula renale più prominente e normalmente funzionano bene con livelli relativamente bassi di autofagia , Dice Dong. La prova di una clearance inadeguata dei componenti disfunzionali è stata trovata nelle cellule tubulari del rene e vi è consenso sul fatto che l’autofagia sia compromessa in questa condizione renale comune, dice Dong.

Sia il diabete di tipo 1 che il diabete 2 tendono ad essere condizioni per tutta la vita ei reni sono un obiettivo precoce di alti livelli di glucosio nel sangue che danneggiano i vasi sanguigni, che possono aumentare la pressione sanguigna, che causa più danni. Alla fine i reni sovradimensionati si ridurranno a causa della degenerazione e delle cicatrici.

Per lo studio sono state effettuate biopsie su 20 persone con diabete e 14 persone senza.

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