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La maggior parte degli esseri umani è vulnerabile al diabete di tipo 2

I ricercatori della IU School of Medicine hanno pubblicato uno studio che suggerisce che la maggior parte degli esseri umani è vulnerabile al diabete di tipo 2. Crediti: IU School of Medicine

Gli scienziati hanno scoperto che l’insulina ha incontrato un cul-de-sac evolutivo, limitando la sua capacità di adattarsi all’obesità e rendendo così la maggior parte delle persone vulnerabili al diabete di tipo 2.

Un recente studio condotto da scienziati della Indiana University School of Medicine, l’Università del Michigan e la Case Western Reserve University ha stabilito che la sequenza di insulina si è radicata ai margini della ridotta produzione, una vulnerabilità intrinseca smascherata da rare mutazioni nel gene che causa l’insulina. diabete durante l’infanzia. Lo studio sfrutta concetti e metodi biofisici per mettere in relazione la chimica delle proteine ??con il campo emergente della medicina evolutiva.

L’insulina è prodotta da una serie di processi altamente specifici che avvengono in cellule specializzate, chiamate cellule beta . Un passaggio chiave è il ripiegamento di un precursore biosintetico, chiamato proinsulina, per ottenere la struttura tridimensionale funzionale dell’ormone. Studi precedenti di questo e di altri gruppi hanno suggerito che la biosintesi alterata potrebbe essere il risultato di diverse mutazioni che ostacolano la ripiegabilità della proinsulina.

Questo gruppo ha cercato di determinare se l’evoluzione dell’insulina nei vertebrati, inclusi gli esseri umani, ha incontrato un blocco stradale. Una complessa serie di passaggi ha imposto vincoli che hanno congelato la sequenza di insulina a un precipizio di non piegabilità? E se è così, questo ha reso l’umanità vulnerabile al diabete di tipo 2 come malattia pandemica della civiltà?

Secondo lo studio pubblicato in Proceedings of National Academy of Sciences , le risposte sono sì e sì.

“I processi biologici normalmente si evolvono per essere robusti, e questo ci protegge nella maggior parte dei casi da difetti alla nascita e malattie”, ha detto Michael Weiss, MD, Ph.D., Distinguished Professor presso IU School of Medicine e capo investigatore dello studio. “Eppure il diabete sembra essere un’eccezione”.

Weiss e il team hanno esaminato una sottile mutazione nell’insulina umana in relazione alle insuline di altri animali, come mucche e istrici. L’insulina umana mutante funziona entro l’intervallo di variazione naturale tra le insuline animali, e tuttavia questa mutazione è stata esclusa dall’evoluzione. La risposta a questo apparente paradosso è che la mutazione proibita blocca selettivamente il ripiegamento della proinsulina e sollecita le cellule beta.

Il gruppo ha scoperto che anche la minima variazione del processo di sequenziamento dell’insulina non solo altera il ripiegamento dell’insulina (e l’eventuale secrezione di insulina) ma induce anche uno stress cellulare che porta alla disfunzione delle cellule beta e alla fine al danno permanente.

Weiss, che è anche presidente del Dipartimento di biochimica e biologia molecolare e professore di Precision Health Initiative, ha affermato che lo studio evidenzia l’importanza dell’efficienza di piegatura come fattore critico ma nascosto nell’evoluzione dell’insulina negli ultimi 540 milioni di anni. Gli esseri umani si sono evoluti per essere vulnerabili a diverse mutazioni nel gene dell’insulina e che questa vulnerabilità è alla base di una rara forma monogenica di diabete e fornisce uno sfondo evolutivo all’attuale pandemia di diabete correlata all’obesità.

Gli esperti nazionali concordano sul fatto che questa scoperta fornisce informazioni chiave per una migliore comprensione dello sviluppo del diabete di tipo 2 negli adulti e nei bambini, entrambi in aumento a tassi allarmanti in Indiana e in tutto il mondo.

“Questo studio è un tour de force che svela elementi chiave della biologia strutturale dell’insulina che influenzano la sua sintesi e funzione”, ha detto Barbara Kahn, MD, George R. Minot Professore di Medicina presso la Harvard Medical School. “Gli autori sottolineano il fatto che il gene dell’insulina è stato suscettibile durante l’evoluzione a mutazioni che compromettono la funzione dell’insulina o stressano le cellule beta. Mentre ci avviciniamo al centesimo anniversario della scoperta dell’insulina, queste eleganti osservazioni potrebbero portare a una migliore comprensione della patogenesi del diabete di tipo 2 “.

Il direttore del Kolver Diabetes Center dell’Università di Chicago Louis Philipson, MD, concorda, aggiungendo che i risultati daranno forma agli approcci futuri alla ricerca in questo settore.

“I risultati attuali definiscono una questione importante per il futuro: se il ripiegamento errato dannoso della proinsulina osservato nei pazienti portatori di varianti del gene INS possa anche verificarsi, a livelli più bassi forse, ma più in generale nella popolazione di pazienti affetti da diabete di tipo 2 in tutto il mondo”, Philipson ha detto.

Successivamente, il gruppo lavorerà per definire completamente i determinanti di sequenza che rendono la proinsulina pieghevole nelle cellule beta. La loro speranza è che questo lavoro porterà alla fine a una nuova categoria di farmaci che mitigano lo stress cellulare causato dalla precaria piegabilità della proinsulina e lo stress cellulare bersaglio nelle cellule beta, preservando così la produzione di insulina per i pazienti ad alto rischio.

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