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Il “ricablaggio” del metabolismo nelle cellule produttrici di insulina può aiutare il trattamento del diabete di tipo 2

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MADISON, Wis. – I ricercatori hanno scoperto un modo precedentemente sconosciuto in cui le cellule pancreatiche decidono quanta insulina secernere. Potrebbe fornire un nuovo promettente obiettivo per lo sviluppo di farmaci per aumentare la produzione di insulina nelle persone con diabete di tipo 2.

In un paio di articoli recentemente pubblicati su Cell Metabolism , gli scienziati dell’Università del Wisconsin-Madison ei loro colleghi indicano un enzima trascurato noto come piruvato chinasi come il modo principale in cui le cellule beta pancreatiche rilevano i livelli di zucchero e rilasciano la quantità appropriata di insulina.

Da diversi esperimenti proof-of-concept su roditori e cellule pancreatiche umane, il team ha scoperto che i farmaci che stimolano la piruvato chinasi non solo aumentano la secrezione di insulina ma hanno altri effetti metabolicamente protettivi nel fegato, nei muscoli e nei globuli rossi. I risultati suggeriscono che l’attivazione della piruvato chinasi potrebbe essere un nuovo modo per aumentare la secrezione di insulina per contrastare il diabete di tipo 2, ma sarebbero necessarie ulteriori ricerche prima che siano disponibili nuovi trattamenti.

“Troppa insulina può abbassare lo zucchero nel sangue a livelli pericolosi, e troppo poca insulina può portare al diabete”, afferma Matthew Merrins, professore di medicina presso la UW School of Medicine and Public Health che ha guidato il lavoro. “La domanda che ci stiamo ponendo qui è: in che modo i nutrienti come il glucosio e gli amminoacidi attivano le cellule beta nel pancreas per rilasciare la giusta quantità di insulina?”

Il lavoro è stato compiuto analizzando attentamente la tempistica paradossale degli eventi biochimici chiave nella comprensione prevalente di come le cellule beta pancreatiche rispondono ai nutrienti nel sangue. I ricercatori indicano un modello nuovo e più ricco per capire come viene controllato questo importante processo che risolve queste incongruenze.

Per decenni, gli scienziati hanno creduto che i mitocondri, i generatori di energia nelle cellule, iniziassero la secrezione di insulina. Era una spiegazione naturale, perché i mitocondri producono la molecola ad alta energia ATP, nel processo che esaurisce la versione a bassa energia di ATP, ADP. Il calo dell’ADP stimola il calcio, l’ultimo fattore scatenante per il rilascio dell’insulina immagazzinata.

Ma il tempismo non aveva senso. I mitocondri sono più attivi dopo che la secrezione di insulina è già iniziata, non prima. Inoltre, i mitocondri si fermerebbero prima di esaurire abbastanza ADP da innescare la secrezione di insulina.

Un indizio per risolvere questi apparenti paradossi è venuto dagli studi negli anni ’80 sulle cellule del muscolo cardiaco. All’epoca, gli scienziati hanno scoperto che l’enzima piruvato chinasi, che converte lo zucchero in energia, indipendentemente dai mitocondri, potrebbe anche ridurre gravemente l’ADP. Questo processo avviene vicino alle proteine ??sensibili all’ADP coinvolte nel rilascio di insulina nel pancreas. Forse, ha pensato il team di Merrins, il pancreas ha approfittato di questa vicinanza per mettere a punto il rilascio di insulina.

Negli esperimenti iniziali, i ricercatori hanno fornito zucchero e ADP a sezioni di cellule pancreatiche contenenti piruvato chinasi. L’enzima ha assorbito entrambi i componenti, riducendo l’ADP. Poiché la piruvato chinasi si trovava vicino alla proteina sensibile all’ADP che innesca la secrezione di insulina, ha avuto un grande effetto.

“Questo è uno dei concetti importanti nel nostro articolo: la posizione del metabolismo è fondamentale per la sua funzione”, afferma Merrins.

Utilizzando isolotti pancreatici di topo e umano, i gruppi di cellule che rilasciano insulina, i ricercatori hanno provato a stimolare l’attività della piruvato chinasi. I farmaci che attivano l’enzima hanno quadruplicato il rilascio di insulina, ma solo quando c’era abbastanza zucchero in giro – un segno che la piruvato chinasi non può essere costretta a rilasciare troppa insulina.

“La piruvato chinasi non cambia la quantità di carburante che entra nella cella, cambia solo il modo in cui viene utilizzato quel carburante”, afferma Merrins. “I farmaci che attivano la piruvato chinasi aumentano fortemente la secrezione di insulina senza causare un rilascio eccessivo di insulina che può portare all’ipoglicemia”.

In tutto, hanno scoperto le prove di un modo più complesso in cui le cellule beta pancreatiche decidono quando e quanta insulina rilasciare, simile a un motore a due tempi. Nel primo ciclo, lo zucchero nel sangue viene elaborato dalla piruvato chinasi, riducendo l’ADP. I mitocondri mantengono il processo alimentando la piruvato chinasi ancora più materiale, il che provoca il crollo dei livelli di ADP, stimolando infine l’ingresso di abbastanza calcio nella cellula per rilasciare insulina.

Nel secondo ciclo, i mitocondri passano dall’alimentazione della piruvato chinasi con il materiale alla produzione della molecola ad alta energia ATP, necessaria per rilasciare completamente l’insulina. Quindi il processo si ripristina.

Nello studio complementare, condotto dai colleghi di Merrins dell’Università di Yale, i ricercatori hanno esaminato come gli attivatori della piruvato chinasi influenzassero il metabolismo nei ratti sani e obesi. In una serie di esperimenti, hanno scoperto che l’attivazione della piruvato chinasi aumenta sia la secrezione di insulina che la sensibilità all’insulina, migliorando il metabolismo dello zucchero nel fegato e nei globuli rossi. Tali trattamenti potrebbero essere utili per le persone con diabete di tipo 2, che non producono abbastanza insulina e di conseguenza hanno un metabolismo degli zuccheri disfunzionale.

“L’idea terapeutica qui è che potremmo ricablare il metabolismo per innescare in modo più efficiente la secrezione di insulina migliorando allo stesso tempo la funzione di altri organi”, afferma Merrins.

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