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Diabete: scoprire i meccanismi di base dell’autorinnovamento e differenziazione delle cellule staminali intestinali

L’attivazione della via di segnalazione Wnt / PCP (mostrata in verde) nelle cellule staminali intestinali avvia il loro destino verso il lignaggio Paneth e enteroendocrino.

Promette nuovi approcci per il trattamento delle malattie

L’intestino gioca un ruolo centrale nella regolazione del metabolismo del corpo e la sua disfunzione è associata a una varietà di malattie, come obesità, diabete, colite e cancro del colon-retto che colpiscono milioni di persone in tutto il mondo. Mirare alla disfunzione endocrina in una fase iniziale stimolando la formazione di cellule enteroendocrine specifiche dalle cellule staminali intestinali potrebbe essere un approccio rigenerativo promettente per la terapia del diabete. Per questo, tuttavia, è fondamentale una comprensione dettagliata della gerarchia del lignaggio delle cellule staminali intestinali e dei segnali che regolano il reclutamento dei diversi tipi di cellule intestinali.

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Heiko Lickert e il suo gruppo di ricerca hanno raccolto questa sfida. Lickert è direttore dell’Istituto di ricerca sul diabete e sulla rigenerazione presso Helmholtz Zentrum München, professore di biologia delle cellule beta presso l’Università tecnica di Monaco (TUM) e membro del Centro tedesco per la ricerca sul diabete (DZD). Di seguito, Lickert e la prima autrice Anika Böttcher parlano del loro ultimo articolo sui meccanismi di base della funzione delle cellule staminali intestinali pubblicato su Nature Cell Biology .

Perché l’intestino è così importante per la ricerca sulla salute?

Heiko Lickert: L’intestino, essendo il più grande sistema digestivo e endocrino del corpo, è fondamentale per la regolazione dell’omeostasi energetica e del glucosio. Le funzioni intestinali sono svolte da cellule specializzate che vengono costantemente generate e rinnovate ogni 3-4 giorni dalle cellule staminali intestinali. Ad esempio, le cosiddette cellule enteroendocrine producono oltre 20 diversi tipi di ormoni che segnalano al cervello e al pancreas di regolare ad esempio l’appetito, l’assunzione di cibo, lo svuotamento gastrico e la secrezione di insulina dalle cellule beta pancreatiche. Un’altra importante funzione intestinale è esercitata dalle cosiddette cellule di Paneth che producono defensine e proteggono dagli agenti patogeni invasori. Di conseguenza, non sorprende che la disfunzione intestinale sia associata a una varietà di malattie, come infiammazione cronica, cancro del colon-retto e diabete,

Quali sono stati i risultati più importanti della tua ultima ricerca sulle cellule staminali intestinali?

Anika Böttcher: We improved our understanding of how intestinal stem cells constantly renew and give rise to specialized cell types at unprecedented single cell resolution. Thus, we are now able to describe potential progenitor populations for each intestinal cell and we have shown that for every lineage intestinal stem cells give rise to unipotent lineage progenitors. Furthermore, we identified a specific intestinal stem cell niche signal pathway (called Wnt/planar cell polarity pathway) regulating intestinal stem cell self-renewal and lineage decisions. This is very important, as we know that intestinal stem cells can indefinitely renew and maintain the gut function and tissue barrier. Those are 6 meters of epithelium and more than 100 million of cells generated every day in humans! Moreover, these cells differentiate into every single cell type. The risk of failure in this self-renewal or lineage specification process to result in a chronic disease therefore is quite high.

Utilizzando un termine più tecnico, siamo stati in grado di delineare un albero del lignaggio di cellule staminali intestinali dettagliato e di identificare nuovi segnali di nicchia. Al fine di ottenere quei risultati straordinari, abbiamo integrato l’etichettatura del lignaggio risolto nel tempo di lignaggi intestinali rari utilizzando diverse linee di topi reporter con analisi dell’espressione genica di singole cellule mirate a livello di genoma per sezionare le decisioni sul lignaggio delle cellule staminali intestinali. Insieme al team di biologi computazionali di Fabian Theis presso Helmholtz Monaco e TUM, abbiamo profilato 60.000 cellule intestinali. Per analizzare questo set di dati, abbiamo sfruttato tecniche di apprendimento automatico di nuova concezione per identificare automaticamente lignaggi ramificati e fattori chiave che contribuiscono nello spazio di espressione genica. I risultati sono ampiamente applicabili e sono ugualmente importanti per il cancro,

Come tradurre questa nuova conoscenza in approcci terapeutici?

Heiko Lickert: Questo studio sfida i paradigmi attuali e abbiamo migliorato la nostra comprensione dell’autorinnovamento delle cellule staminali intestinali, dell’eterogeneità e del reclutamento del lignaggio. Possiamo usare questa conoscenza di base per mappare cosa accade all’allocazione e alla differenziazione del lignaggio delle cellule staminali intestinali durante la malattia cronica. Approfondimenti da questo ci metteranno in atto per sviluppare terapie specifiche per queste malattie prendendo di mira i progenitori del lignaggio, ad esempio per rigenerare la formazione di cellule specifiche che si perdono durante la progressione della malattia o per identificare e sradicare le cellule staminali del cancro intestinale. Nello specifico, nel nostro istituto, concentreremo i nostri sforzi sul diabete.

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Pubblicazione originale

Böttcher et al., 2021: La segnalazione Wnt / PCP non canonica regola il priming del lignaggio delle cellule staminali intestinali verso il destino delle cellule enteroendocrine e di Paneth. Nature Cell Biology, DOI: 10.1038 / s41556-020-00617-2

Helmholtz Zentrum München

Helmholtz Zentrum München è un centro di ricerca con la missione di scoprire soluzioni mediche personalizzate per la prevenzione e la terapia delle malattie indotte dall’ambiente e promuovere una società più sana in un mondo in rapida evoluzione. Indaga su importanti malattie comuni che si sviluppano dall’interazione tra stile di vita, fattori ambientali e background genetico personale, concentrandosi in particolare su diabete mellito, allergie e malattie polmonari croniche. Helmholtz Zentrum München ha sede a Neuherberg, a nord di Monaco, e ha circa 2.500 dipendenti. È membro dell’Associazione Helmholtz, la più grande organizzazione scientifica in Germania con oltre 40.000 dipendenti in 19 centri di ricerca.

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