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La famiglia miR-29 esosomiale derivata da cellule beta pancreatiche migliora la produzione di glucosio epatico

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Un nuovo meccanismo alla base della resistenza all’insulina e del diabete di tipo 2

In un nuovo studio pubblicato sul Journal of Extracellular Vesicles , il gruppo di Chen-Yu Zhang dell’Università di Nanchino, School of Life Sciences e il gruppo di Antonio Vidal-Puig dell’Università di Cambridge riferiscono che le cellule ? pancreatiche secernono i membri della famiglia miR-29 (miR-29s ) tramite esosomi in risposta ad alti livelli di acidi grassi liberi (FFA). Questi miR-29 esosomiali derivati ??da cellule ? regolano l’omeostasi del glucosio attraverso le loro manipolazioni sulla produzione di glucosio nel fegato.

Pubblicità e progresso

In precedenza, il gruppo di Chen-Yu Zhang ha identificato il miRNA extracellulare come una nuova forma di comunicazione cellula-cellula. Sono tra i primi a segnalare la secrezione selettiva di miRNA in diversi stati fisiologici o patologici; inoltre, l’assorbimento e la funzione dei miRNA secreti nelle cellule riceventi. Negli ultimi dieci anni, studi intensivi hanno rivelato il ruolo dei miRNA extracellulari in una serie di processi biologici. Pertanto, in quanto secretoria emersa di recente, sono necessari studi più approfonditi per rivelare ulteriormente la sua rilevanza per progressi e malattie più fisiologici. L’isola pancreatica è stata a lungo identificata come tessuto secretorio critico in termini di ruolo nel mantenimento dell’omeostasi del glucosio mediante il rilascio di ormoni convenzionali, come glucagone e insulina. Poiché l’isolotto pancreatico è un classico organo secretorio,

In questo studio, mostrano che alti livelli di FFA possono indurre selettivamente la secrezione di miR-29 dalle cellule beta pancreatiche in coltura. Uno studio in vivo ha rivelato livelli elevati di FFA associati sia fisiologici (a digiuno) che patologici (obesi) inducono la secrezione di miR-29 dalle cellule ? pancreatiche. Allo stesso modo, anche i miR-29 sono aumentati nel plasma degli esseri umani obesi rispetto a quelli umani normali. Curiosamente, hanno scoperto che i miR-29 esosomiali somministrati per via endovenosa possono causare una ridotta sensibilità all’insulina. Successivamente, hanno utilizzato una combinazione di animali di modificazione genetica per confermare ulteriormente il ruolo funzionale dei miR-29 secreti. In primo luogo, i topi miR-29 sovraespressi nelle cellule ? mostrano resistenza all’insulina e una maggiore produzione di glucosio epatico, indicando che i miR-29 derivati ??da cellule ? possono colpire il fegato e influire sull’azione dell’insulina epatica. A conferma di ciò, un mutante distinguibile miR-29a (con quattro nucleotidi mutati nella regione non seme) era sovraespresso nelle cellule ? pancreatiche dei topi. Coerentemente, questi topi mostrano una ridotta sensibilità all’insulina. Monitorando la distribuzione del mutante miR-29a, hanno scoperto che il mutante miR-29a derivato da cellule ? può essere assorbito dal fegato. Le dissezioni del meccanismo hanno rivelato che i miR-29 derivati ??da cellule ? regolano negativamente la via di segnalazione dell’insulina mirando a p85 ? (subunità regolatrice di PI3K) e successivamente attenuano la soppressione dell’insulina sull’uscita di glucosio. Infine, la carenza di miR-29 nella cellula ? migliora significativamente la sensibilità all’insulina nei topi nutriti con HFD. Questo studio non solo identifica un nuovo fattore secretorio dalle cellule ? pancreatiche, ma spiega anche un meccanismo alternativo che è alla base dell’omeostasi del glucosio controllata dalle cellule ?. questi topi mostrano una ridotta sensibilità all’insulina. Monitorando la distribuzione del mutante miR-29a, hanno scoperto che il mutante miR-29a derivato da cellule ? può essere assorbito dal fegato. Le dissezioni del meccanismo hanno rivelato che i miR-29 derivati ??da cellule ? regolano negativamente la via di segnalazione dell’insulina mirando a p85 ? (subunità regolatrice di PI3K) e successivamente attenuano la soppressione dell’insulina sull’uscita di glucosio. Infine, la carenza di miR-29 nella cellula ? migliora significativamente la sensibilità all’insulina nei topi nutriti con HFD. Questo studio non solo identifica un nuovo fattore secretorio dalle cellule ? pancreatiche, ma spiega anche un meccanismo alternativo che è alla base dell’omeostasi del glucosio controllata dalle cellule ?. questi topi mostrano una ridotta sensibilità all’insulina. Tracciando la distribuzione del mutante miR-29a, hanno scoperto che il mutante miR-29a derivato da cellule ? può essere assorbito dal fegato. Le dissezioni del meccanismo hanno rivelato che i miR-29 derivati ??da cellule ? regolano negativamente il percorso di segnalazione dell’insulina mirando a p85 ? (subunità regolatrice di PI3K) e successivamente attenuano la soppressione dell’insulina sull’uscita di glucosio. Infine, la carenza di miR-29 nella cellula ? migliora significativamente la sensibilità all’insulina nei topi nutriti con HFD. Questo studio non solo identifica un nuovo fattore secretorio dalle cellule ? pancreatiche, ma spiega anche un meccanismo alternativo che è alla base dell’omeostasi del glucosio controllata dalle cellule ?. Le dissezioni del meccanismo hanno rivelato che i miR-29 derivati ??da cellule ? regolano negativamente la via di segnalazione dell’insulina mirando a p85 ? (subunità regolatrice di PI3K) e successivamente attenuano la soppressione dell’insulina sull’uscita di glucosio. Infine, la carenza di miR-29 nella cellula ? migliora significativamente la sensibilità all’insulina nei topi nutriti con HFD. Questo studio non solo identifica un nuovo fattore secretorio dalle cellule ? pancreatiche, ma spiega anche un meccanismo alternativo che è alla base dell’omeostasi del glucosio controllata dalle cellule ?. Le dissezioni del meccanismo hanno rivelato che i miR-29 derivati ??da cellule ? regolano negativamente il percorso di segnalazione dell’insulina mirando a p85 ? (subunità regolatrice di PI3K) e successivamente attenuano la soppressione dell’insulina sull’uscita di glucosio. Infine, la carenza di miR-29 nella cellula ? migliora significativamente la sensibilità all’insulina nei topi nutriti con HFD. Questo studio non solo identifica un nuovo fattore secretorio dalle cellule ? pancreatiche, ma spiega anche un meccanismo alternativo che è alla base dell’omeostasi del glucosio controllata dalle cellule ?.

Questo lavoro è importante per i seguenti motivi:

  1. Dimostriamo che le isole pancreatiche secernono non solo ormoni canonici, ma anche miRNA esosomiali, che è ampiamente esteso alla nostra comprensione della funzione delle isole;
  2. Identifichiamo una nuova secretoria che gioca un ruolo nella regolazione dell’omeostasi del glucosio.
  3. Riveliamo un meccanismo alla base della resistenza all’insulina indotta da obesità / FFA e diabete di tipo 2. L’obesità o alti livelli di FFA possono non solo influenzare direttamente il fegato, i muscoli scheletrici e il tessuto adiposo bianco e causare resistenza all’insulina, ma regolare anche il miRNA esogeno secreto per provocare indirettamente anche la fisiopatologia. Ancora più importante, i miR-29 secreti sono aumentati prima dell’inizio dell’insulino-resistenza nei topi ob / ob, indicando che i miR-29 secreti possono essere i fattori che iniziano lo sviluppo dell’insulino-resistenza.
  4. Forniamo ulteriori prove per la selettività dei miRNA secreti in un determinato contesto fisiologico o patologico.

 

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I ricercatori di questo progetto includono Jing Li, Yujing Zhang, Yangyang Ye, Dameng Li, Yuchen Liu, Eunyoung Lee, Mingliang Zhang, Xin Dai, Xiang Zhang, Shibei Wang, Junfeng Zhang, Weiping Jia, Ke Zen, Antonio Vidal-Puig, Xiaohong Jiang, Chen-Yu Zhang.

Questo lavoro è stato sostenuto dalle sovvenzioni della National Natural Science Foundation of China (31741066, 31200874, 31771666, 31200969, 81101330, 31271378, 81250044 e 31972912), il National Basic Research Program of China (973 Program) (n. 2011CB504803), il National Key Research and Development Program of China (2017YFC0909700), Natural Science Foundation of Jiangsu Province, China (BK20130890, BK2011013 and BK2012014), Fundamental Research Funds for the Central Universities (020814380148, 020514380226), National Science Fund for Distinguished Young Scholars (81025019) e il programma per New Century Excellent Talents in University del Ministero dell’Istruzione, Cina (NCET-12-0261). Vidal-Puig è finanziato dalla sovvenzione del programma MRC-MDU.

Li et al .: “Le cellule ? pancreatiche controllano l’omeostasi del glucosio tramite la secrezione della famiglia esosomiale miR-29” pubblicato su Journal of Extracellular Vesicle , 21 gennaio 2021.

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