Terapie

Verso steroidi più sicuri

Kendall Nettles, Ph.D., biologo molecolare presso Scripps Research, Florida, ha collaborato con esperti in molte discipline per migliorare sistematicamente la sicurezza dei glucocorticoidi.

Gli scienziati escogitano un metodo per migliorare la sicurezza del farmaco usato per trattare COVID-19, malattie autoimmuni e altro.

JUPITER, FL – Una collaborazione guidata dallo Scripps Research ha sviluppato un modo per separare le proprietà antinfiammatorie benefiche di un gruppo di steroidi chiamati glucocorticoidi da alcuni dei loro effetti collaterali indesiderati, attraverso un processo di ottimizzazione chiamato “analisi della classe dei ligandi”.

Pubblicità e progresso

Il loro processo ha permesso loro di progettare due nuovi composti simili a farmaci che mostrano un’azione antinfiammatoria steroidea e altri tratti specifici. Uno aumenta l’apporto muscolare ed energetico, mentre l’altro riduce il rischio di atrofia muscolare e di perdita ossea tipica di tali farmaci.

Il loro rapporto, intitolato “La biologia dei sistemi chimici rivela i meccanismi di segnalazione del recettore dei glucocorticoidi”, è apparso il 28 gennaio sulla rivista Nature Chemical Biology.

I glucocorticoidi sono ormoni steroidei, un gruppo che include cortisone, prednisone e desametasone. Tra i farmaci prescritti più di frequente, le loro proprietà antinfiammatorie li rendono utili in svariate forme e dosi.

I glucocorticoidi sono usati come iniezioni per il dolore all’anca o alla schiena, compresse per malattie autoimmuni, spray nasale per la congestione sinusale, creme anti-prurito per eruzioni cutanee lenitive o punture di insetti e altro ancora.

Più recentemente, il desametasone, un farmaco glucocorticoide, è diventato lo standard di cura per il trattamento con COVID-19 nelle fasi successive della malattia, in quanto può aiutare a calmare gli attacchi immunitari eccessivamente aggressivi nei delicati tessuti polmonari e nei vasi sanguigni.

Ma i glucocorticoidi sono anche tra i farmaci più problematici, poiché l’uso prolungato o dosi elevate possono portare a eventi avversi tra cui ipertensione, atrofia muscolare, perdita ossea, vulnerabilità alle infezioni, problemi di vista, ansia, gonfiore, aumento di peso, glicemia alta , resistenza all’insulina, diabete e altro, mentre i glucocorticoidi presenti in natura nel corpo possono contribuire alla progressione del cancro alla prostata.

Perseguire la sicurezza

Un obiettivo chiave del team era quello di progettare glucocorticoidi più precisi in grado di agire in modo tessuto-specifico o attività-specifico, limitando gli eventi avversi specifici, afferma l’autore principale dello studio, Kendall Nettles, PhD, professore associato di Biologia Integrativa e Strutturale presso lo Scripps Research, campus della Florida.

“C’è un grande bisogno insoddisfatto di migliorare i glucocorticoidi”, dice Nettles. “Abbiamo chiesto:” Possiamo sviluppare glucocorticoidi che hanno effetti più selettivi sull’infiammazione e sul sistema immunitario, invece di colpire il corpo con un martello? ” Questo metodo sta dimostrando che possiamo farlo ora “.

Il progetto ha riunito le competenze di molti collaboratori, in settori quali chimica, bioinformatica, biologia strutturale, proteomica, genomica, metabolismo cellulare e altro ancora. I contributori includevano Scripps Research, la facoltà con sede in Florida e il loro staff scientifico e studenti; un ricercatore della divisione di scoperta di farmaci con sede in California, Calibr, e scienziati della Weill Cornell Medicine, della Emory University School of Medicine, del National Cancer Institute e altri.

Nettles dice che il loro processo di “analisi della classe dei ligandi” è iniziato con la selezione di un composto corticosteroide noto. Il chimico di Scripps Research Theodore Kamenecka, PhD, ha modificato il composto in molti modi per costruire una raccolta di nuove molecole.

Una sostituzione alla volta, gli scienziati hanno creato 22 nuovi composti che hanno mostrato la capacità di legarsi attivamente con i recettori cellulari per gli steroidi. Hanno quindi ideato una piattaforma sperimentale per testare esattamente come questi composti hanno influenzato le cellule muscolari, ossee e polmonari, per indicare il rischio di ciascuno di causare perdita muscolare o perdita ossea, pur mantenendo l’attività antinfiammatoria.

Una delle maggiori sfide che hanno incontrato è stata quella di escogitare un modo per testare accuratamente le molecole nelle cellule coltivate, dice Nettles. All’inizio, sembravano richiedere 1.000 volte più composto del previsto per misurare l’impatto.

Lo stress produce risultati

Il primo autore Nelson Bruno ha avuto l’idea rivoluzionaria di testare solo dopo lo stress, in particolare, il digiuno seguito da una breve sfida all’insulina. Questo perché lo stress è il fattore scatenante per il rilascio di ormoni steroidei endogeni nella vita reale, spiega Nettles.

“Ci sono voluti due anni solo per sviluppare i saggi sperimentali per riprodurre gli effetti di ciò che i glucocorticoidi fanno nelle persone”, dice Nettles. “Abbiamo scoperto di aver bisogno di una fisiologia realistica”.

Hanno anche utilizzato un approccio di apprendimento automatico per prevedere come i composti influenzerebbero la segnalazione del recettore dell’insulina, la trascrizione genica, l’equilibrio proteico e lo smaltimento del glucosio nelle cellule, a seconda della struttura chimica.

Attraverso ripetute sfide e test nelle cellule e nei topi, hanno optato per due composti, SR11466 e SR16024, come quelli con tratti utili dal punto di vista medico tra cui il controllo dell’infiammazione, oltre alla capacità di risparmio muscolare o al potenziale di costruzione dei mitocondri. I mitocondri convertono i nutrienti cellulari in energia.

Il processo che hanno sviluppato per raffinare i composti ha implicazioni ben oltre il miglioramento dei glucocorticoidi, aggiunge Nettles. Può alimentare una scoperta di farmaci più selettiva per qualsiasi numero di farmaci che agiscono attraverso la superficie cellulare e i recettori nucleari per influenzare la segnalazione e la trascrizione genica nelle cellule, dice.

Questo progetto è iniziato molto prima dell’inizio della pandemia COVID-19, dice Nettles, ma ha il potenziale per avvantaggiare le persone ammalate di COVID-19. Nel contesto di una malattia infettiva, l’antinfiammatorio ideale sarebbe quello che sopprime un attacco immunitario eccessivamente aggressivo senza compromettere la capacità di combattere le infezioni, quindi questo è l’obiettivo successivo, dice. È necessario più lavoro per affrontare anche il rischio di perdita ossea, dice.

“Questi farmaci potrebbero essere utilizzati più ampiamente se potessimo ridurre il profilo degli effetti collaterali”, dice Nettles. “Abbiamo riunito molti recenti progressi scientifici per affrontare un problema significativo che colpisce un numero enorme di persone. I nostri risultati mostrano che utilizzando l’analisi della classe dei ligandi, possiamo potenzialmente migliorare la sicurezza e la specificità degli steroidi e di altri farmaci necessari”.

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