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Le cellule T sono depresse

I linfociti T, o cellule T, sono una componente importante del nostro sistema immunitario. Possono riconoscere proteine ??estranee, i cosiddetti antigeni, come frammenti di peptidi, ad esempio quelli derivati ??da virus o cellule tumorali. In linea di principio, potrebbero, ma di solito non lo fanno, attaccare le nostre proteine ??(“sé”). “Questo è il motivo per cui è importante che l’organismo controlli strettamente le attività dei linfociti T”, afferma il dott. Reinhard Obst, capo di un gruppo di ricerca presso l’Istituto di immunologia del Centro biomedico della LMU che studia l’attivazione dei linfociti T. Il progetto ha contribuito al Collaborative Research Center 1054 che esplora la plasticità delle decisioni sul destino delle cellule nel sistema immunitario .

Quando i virus accedono ai nostri tessuti, le cellule T vengono attivate per eliminare gli agenti patogeni. Tuttavia, se i linfociti T sono esposti ai loro antigeni bersaglio per troppo tempo, possono perdere la loro funzionalità e diventare “esausti”. Non secernono più molecole messaggere pro-infiammatorie e quindi non possono contribuire molto a una risposta immunitaria. Da un lato ha senso tenere sotto controllo queste cellule, in modo da evitare danni collaterali all’organismo. Dall’altro, l’esaurimento delle cellule T rende difficile combattere le malattie croniche, come quelle causate dall’HIV, dai virus dell’epatite e dalle cellule tumorali. Comprendere le risposte immunitarie a minacce persistenti croniche come queste è quindi una delle grandi sfide della medicina moderna. “Questo è dove l’esaurimento delle cellule T gioca un ruolo centrale”. dice il ricercatore LMU.

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Un nuovo modello per studiare l’esaurimento delle cellule T.

Diversi anni fa, Obst ha sviluppato un modello animale che ora ha prodotto importanti intuizioni. Si è concentrato sulle cellule T helper, che esprimono la molecola marcatrice CD4 e costituiscono il più ampio sottoinsieme di cellule T. Ciascuna di queste cellule riconosce un frammento proteico definito come antigene.

Per controllare i tempi e la quantità dell’antigene specifico espresso in questo sistema modello, gli scienziati LMU hanno utilizzato un trucco. I loro topi transgenici sono stati esposti a diverse dosi dell’antibiotico doxiciclina, che controlla la sintesi dell’antigene, attraverso la loro acqua potabile. Diverse quantità di antigene vengono quindi presentate alle cellule T in questi animali, il che evita la necessità di infezione sperimentale. “In questo modo, siamo in grado di regolare la quantità di antigene prodotto”, spiega Obst. “Il nostro obiettivo era scoprire come rispondono le corrispondenti cellule T helper.

I risultati hanno mostrato che gli effetti dipendevano dalla dose: in presenza di dosi elevate di antigene, le cellule T hanno subito l’apoptosi, il che significa che sono morte per morte cellulare programmata. A una dose intermedia, tuttavia, le cellule T sono sopravvissute ma hanno perso rapidamente la loro funzionalità. “Abbiamo dimostrato questo stato di esaurimento regolando la quantità di antigene incontrato dalle cellule”, spiega il ricercatore LMU. A una dose bassa, ci sono volute diverse settimane prima che le cellule mostrassero segni di esaurimento. Quando in ulteriori esperimenti l’antigene è stato successivamente rimosso, le cellule sono state in grado di riprendersi parzialmente dal loro stato di esaurimento. Tali aggiustamenti dinamici hanno convinto i ricercatori che le cellule T helper sono capaci di un sorprendente grado di plasticità.

Supportare la lotta delle cellule T contro le infezioni croniche e il cancro

Obst ei suoi colleghi ritengono che le loro scoperte potrebbero avere implicazioni terapeutiche. I dati indicano che una serie di fattori di trascrizione (proteine ??che controllano l’espressione genica) e vie di segnalazione regolano i diversi stati di esaurimento.

Due anni fa, diversi gruppi hanno dimostrato che uno di questi fattori di trascrizione, chiamato Tox, contribuisce in modo significativo all’esaurimento delle cellule T killer, un altro sottoinsieme di cellule T. Quando il gene Tox è stato eliminato, le cellule T-killer erano meno prontamente esaurite in un’infezione cronica e potevano combattere più efficacemente un virus che persiste cronicamente. Tuttavia, hanno anche attaccato gli organi degli animali ospiti e sono morti prima. Le nuove scoperte suggeriscono che esistono diversi meccanismi per regolare dinamicamente le cellule T helper a diversi carichi di antigeni.

Obst ora spera di identificare le molecole che inibiscono i fattori di trascrizione o le vie di segnalazione che contribuiscono all’esaurimento delle cellule T. Ciò potrebbe fornire una possibile strategia per supportare la lotta delle cellule T contro le infezioni croniche e il cancro e aumentare le nostre difese naturali contro tali malattie.

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