Terapie

La dopamina è la chiave del mistero della disfunzione metabolica nei pazienti psichiatrici

Zachary Freyberg, MD, Ph.D. Professore assistente di psichiatria e biologia cellulare, Università di Pittsburgh.

PITTSBURGH, 15 febbraio 2021 – Perché i pazienti che ricevono farmaci antipsicotici per gestire la schizofrenia e il disturbo bipolare aumentano rapidamente di peso e sviluppano prediabete e iperinsulemia? La domanda è rimasta un mistero per decenni, ma in un articolo pubblicato oggi su Translational Psychiatry , i ricercatori della University of Pittsburgh School of Medicine hanno finalmente risolto l’enigma.

I farmaci antipsicotici, hanno dimostrato gli scienziati, non solo bloccano la segnalazione della dopamina nel cervello ma anche nel pancreas, portando alla produzione incontrollata di ormoni regolatori del glucosio nel sangue e, infine, all’obesità e al diabete.

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“Ci sono teorie sulla dopamina della schizofrenia, tossicodipendenza, depressione e disturbi neurodegenerativi, e stiamo presentando una teoria della dopamina sul metabolismo”, ha detto l’autore principale Despoina Aslanoglou, Ph.D., un borsista post-dottorato presso il Dipartimento di Psichiatria di Pitt. “Stiamo vedendo ora che non è solo interessante studiare la dopamina nel cervello, ma è altrettanto interessante e importante studiarla nella periferia”.

La dopamina è un neurotrasmettitore che agisce come un messaggero chimico tra i neuroni ed è comunemente noto per svolgere un ruolo nel piacere, nella motivazione e nell’apprendimento. E i farmaci antipsicotici – come clozapina, olanzapina e aloperidolo – alleviano le allucinazioni e il delirio bloccando un sottotipo di recettori dopaminergici nel cervello chiamati recettori D2-simili e impedendo alle molecole di dopamina di causare effetti neurologici.

Ma, come hanno scoperto Aslanoglou e l’autore senior Zachary Freyberg, MD, Ph.D., assistente professore di psichiatria e biologia cellulare alla Pitt, non è così semplice.

“Ancora non capiamo davvero come la dopamina segnali biologicamente”, ha detto Freyberg. “Anche decenni dopo che i recettori della dopamina sono stati scoperti e clonati, utilizziamo ancora questo approccio del ‘pensiero magico’: succede qualcosa che è abbastanza buono. Usiamo farmaci che agiscono sui recettori della dopamina, ma il modo in cui si intersecano con questo ‘sistema magico’ è ancora meno inteso.”

Il pancreas umano contiene strutture in miniatura chiamate isole pancreatiche, che sono costituite da cellule alfa e beta la cui funzione è quella di produrre e secernere ormoni che regolano il glucosio nel sangue. Le cellule alfa producono glucagone per aumentare il glucosio nel sangue e le cellule beta producono insulina per riportare il glucosio nel sangue alla normalità.

Se anche un solo giocatore nel meccanismo di regolazione del glucosio si rompe, il nostro corpo inizia a soffrire. Un basso livello di glucosio nel sangue ci fa sentire vertigini e svenire, mentre il glucosio nel sangue alto, se sostenuto per lungo tempo, causa diabete e altre complicazioni nel sistema cardiovascolare.

E, a quanto pare, la dopamina può far pendere la bilancia.

Il team di Freyberg ha scoperto che sia le cellule alfa che beta del pancreas possono produrre la propria dopamina, confermando che i suoi effetti non sono limitati al cervello. Inoltre, mentre le cellule beta si basano principalmente sull’assorbimento del precursore della dopamina L-DOPA, le cellule alfa possono produrre L-DOPA da zero e aumentare la sua produzione in risposta al glucosio. Ciò solleva la possibilità che le cellule alfa possano usare la dopamina non solo per segnalare i propri recettori, ma anche fornirla alle cellule beta, dove agisce sui recettori D2-simili e inibisce la secrezione di insulina ipoglicemizzante.

E inaspettatamente, i ricercatori hanno scoperto che la dopamina pancreatica può anche agire su recettori progettati per riconoscere altre molecole, come adrenalina e noradrenalina messaggeri “combatti o fuggi”.

A una concentrazione bassa, gli scienziati hanno dimostrato che la dopamina si lega principalmente ai recettori dopaminergici inibitori D2-simili e blocca il rilascio di insulina o glucagone. Ad alte concentrazioni, tuttavia, la dopamina può anche legarsi ai recettori beta-adrenergici e diventare stimolatori, spingendo gli effetti iperglicemici del rilascio di glucagone nelle cellule alfa e allo stesso tempo inibendo il rilascio di insulina nelle cellule beta attraverso i recettori alfa-adrenergici inibitori.

Insieme, questi risultati finalmente spiegano come i pazienti psichiatrici sviluppano la sindrome metabolica dopo aver ricevuto il trattamento. Il blocco dei recettori inibitori della dopamina con antipsicotici provoca un circolo vizioso: il freno si stacca e il rilascio di insulina e glucagone diventa incontrollato, desensibilizzando rapidamente il corpo e propagando ulteriormente iperinsulimia, iperglicemia e, infine, obesità e diabete.

“Quando identifichi qualcosa di così importante, devi assicurarti di trovare un’applicazione per questo e migliorare la vita delle persone”, ha detto Aslanoglou. “La nostra scoperta può informarci su come formulare meglio i farmaci per indirizzare la segnalazione della dopamina. Questo potrebbe essere un nuovo percorso verso le terapie sia in psichiatria che nel metabolismo”.

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