Centenario insulina 1921/2021

Centenario insulina: terapie attuali e future per il diabete di tipo 1

patient make an arm subcutaneous insulin syringe injection

La revisione l’ho tradotta dal testo originale pubblicato ieri sulla rivista dell’EASD Diabetologia (in inglese) full text e comprensivo di tabelle e figure. Faccio notare che per tutta sta roba non ho preso un centesimo.


Autori: Bernt Johan von Scholten 1Frederik F Kreiner 1Stephen CL Gough 1Matthias von Herrath 2 3

Pubblicità e progresso
  • 1Global Chief Medical Office, Novo Nordisk A / S, Søborg, Danimarca.
  • 2Global Chief Medical Office, Novo Nordisk A / S, Søborg, Danimarca. 
  • 3Type 1 Diabetes Center, The La Jolla Institute for Immunology, La Jolla, CA, USA.

Nel diabete di tipo 1, l’insulina rimane la pietra angolare terapeutica matura; tuttavia, il numero crescente di individui che sviluppano il diabete di tipo 1 (prevalentemente bambini e adolescenti) deve ancora affrontare gravi complicazioni. Fortunatamente, la nostra comprensione del diabete di tipo 1 viene continuamente perfezionata, consentendo lo sviluppo di nuove strategie di prevenzione e gestione. Finora, i tentativi basati sulla soppressione immunitaria e sulla modulazione hanno avuto successo solo in parte nel prevenire la caratteristica fisiopatologica chiave nel diabete di tipo 1: lo squilibrio immuno-mediato o la distruzione delle cellule beta nelle isole pancreatiche di Langerhans, che porta a una secrezione di insulina bassa o assente e iperglicemia cronica.

Le prove ora garantiscono un focus sulla cellula beta stessa e su come evitare la sua disfunzione, che è presumibilmente causato dall’infiammazione guidata dalle citochine e da altri fattori di stress, che porta a una bassa capacità di secrezione di insulina, presentazione di autoantigeni e distruzione immuno-mediata.

Di conseguenza, vengono perseguite strategie di salvataggio delle cellule beta, che includono la vaccinazione antigenica utilizzando, ad esempio, insulina o peptidi orali, nonché agenti con benefici suggeriti sullo stress delle cellule beta, come verapamil e agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone.

Mentre gli approcci di prevenzione focalizzati sull’autoimmunità sono centrali nel diabete di tipo 1 e saranno un requisito nell’avvento delle terapie sostitutive a base di cellule staminali, la gestione delle complicanze principalmente cardiometaboliche del diabete di tipo 1 consolidato è ugualmente essenziale. In questa recensione pubblicata sulla rivista scientifica dell’EASD Diabetologia il 17 febbraio 2021.

Oltre a prolungare l’aspettativa di vita delle persone affette da diabete di tipo 1, la scoperta dell’insulina un secolo fa ha rivoluzionato la gestione di questa malattia autoimmune cronica. Oggi, il diabete di tipo 1 è il tipo più comune di diabete nei bambini e le stime suggeriscono che circa 100.000 bambini sviluppano la malattia ogni anno [ 1 ]. Sfortunatamente, nonostante la disponibilità di insuline avanzate, gli individui affetti rimangono ad alto rischio di gravi complicazioni, inclusa la mortalità cardiovascolare [ 2 , 3 , 4 ]. Sono quindi urgentemente necessari nuovi interventi per migliorare la prognosi per il numero crescente di persone a cui viene diagnosticato il diabete di tipo 1 ogni anno.

Il profilo della persona con diabete di tipo 1 si sta evolvendo e, con ciò, la nostra comprensione della malattia. La caratteristica fisiopatologica complessiva è la perdita di massa di cellule beta funzionali nelle isole pancreatiche di Langerhans (Fig. 1 ) [ 5 ]. Le ipotesi suggeriscono che la perdita di massa cellulare beta funzionale si verifica in una catena di eventi analoga a un “suicidio assistito” [ 6 , 7 ], dove la scomparsa della cellula beta è probabilmente dovuta a una combinazione di una cellula beta disfunzionale che visibile al sistema immunitario, che, a sua volta, reagisce in modo eccessivo e distrugge la cellula beta.

Nella sua fase iniziale (Fase 1), il diabete di tipo 1 è generalmente asintomatico; tuttavia, lo sviluppo dell’autoimmunità è spesso rilevabile nei primi anni di vita, con autoanticorpi circolanti che prendono di mira l’insulina o altre proteine, come GAD65, proteina 2 associata all’insulinoma (IA2) o trasportatore di zinco 8 (ZNT8) [ 5 ]. Quando una gran parte della massa delle cellule beta è diventata disfunzionale o persa, a causa di una secrezione di insulina insufficiente o assente si verificano disglicemia asintomatica (Stadio 2) e, successivamente, sintomi di iperglicemia (Stadio 3).

Il diabete di tipo 1 è una malattia poligenica, in cui i loci di suscettibilità o la variazione genetica contribuiscono al rischio di malattia. La regione HLA sul cromosoma 6 è il principale locus di suscettibilità e, negli ultimi anni, molti altri loci nel genoma sono stati associati a un aumento del rischio di malattia [ 8 ]. Tuttavia, dagli studi sui gemelli monozigoti, per i quali l’insorgenza del diabete di tipo 1 può variare considerevolmente [ 9 ], è diventato evidente che i fattori non genetici giocano un ruolo importante nell’innescare o perpetuare il diabete di tipo 1 manifesto. Una moltitudine di sforzi non è riuscita a identificare efficacemente tali fattori, indicando fortemente che nessun singolo patogeno è responsabile. Sono state suggerite infezioni virali, inclusi enterovirus e herpesvirus umano-6 [ 10 ,11 , 12 , 13 ]. Da notare, tuttavia, studi (principalmente su animali) hanno anche suggerito che diverse infezioni virali possono prevenire lo sviluppo del diabete di tipo 1 [ 14 , 15 ], in linea con l ‘”ipotesi igienica” [ 16 , 17 ].

Le persone che vivono con il diabete di tipo 1 rimangono dipendenti dalle insuline esogene come opzione terapeutica fondamentale [ 18 ]. Dall’isolamento dell’insulina nel 1921, sono state introdotte formulazioni nuove e versatili, analoghi e veicoli di rilascio [ 19 , 20 ]. Insieme a un monitoraggio del glucosio molto migliorato, questi progressi hanno contribuito all’aumento della sopravvivenza e dell’aspettativa di vita degli individui con diabete di tipo 1 [ 21 ]. Tuttavia, solo una minoranza di persone con diabete di tipo 1 raggiunge gli obiettivi glicemici e time-in-range raccomandati [ 22 ], e l’iperglicemia continua a essere un fattore di rischio per complicanze metaboliche a breve termine e macro- e microvascolari a lungo termine [ 2 ,23 , 24 , 25 ]. Inoltre, l’uso di insuline esogene richiede un monitoraggio glicemico incessante e una titolazione della dose per mitigare il rischio di ipoglicemia. Il rischio di mortalità per tutte le cause è circa tre volte più alto per l’individuo con diabete di tipo 1 rispetto alla popolazione generale [ 2 , 3 , 4 , 26 ] e il diabete di tipo 1 ha dimostrato di essere collegato agli esiti cardiovascolari più di qualsiasi altra malattia , compreso il diabete di tipo 2 [ 2 ].

Come accennato in precedenza, sono necessari nuovi interventi per la prevenzione e la gestione del diabete di tipo 1. Sebbene i progressi siano stati limitati, l’evoluzione del profilo di una persona con diabete di tipo 1 suggerisce che oltre a garantire un’accurata titolazione dell’insulina esogena, una gestione efficiente della malattia dovrebbe basarsi su altri principi aggiuntivi. In primo luogo, vi è un’ovvia necessità di agire tempestivamente per prevenire o ritardare la distruzione della massa di cellule beta funzionali mediante intervento immunomodulatorio o altri mezzi di modifica della malattia. In secondo luogo, è necessaria la stimolazione o la riprogrammazione della massa di cellule beta rimanenti per secernere insulina in modo equilibrato per evitare grandi escursioni di glucosio nel sangue con la dose di insulina esogena più bassa possibile. Terzo, la riduzione del rischio di complicanze a lungo termine, come esiti cardiovascolari e renali, sembra sempre più importante. Di seguito esaminiamo gli interventi selezionati attuali e in fase di sviluppo che soddisfano questi tre criteri.

Terapie focalizzate sull’immunità

L’obiettivo generale delle terapie focalizzate sull’immunità nel diabete di tipo 1 è prevenire o ritardare la perdita di massa cellulare beta funzionale. La comprensione tradizionale dell’autoimmunità nel diabete di tipo 1 si è concentrata sulla disregolazione immunitaria sistemica e sui linfociti T autoreattivi che hanno eluso la selezione timica e migrato verso la periferia, dove distruggono le isole. Questo punto di vista sulla patogenesi del diabete di tipo 1 è stato definito “omicidio” mediato dalle cellule T [ 6]. Pertanto, gli sforzi recenti si sono concentrati su interventi diretti sulle cellule o sulle citochine, che hanno avuto successo in altre malattie autoimmuni. Mirare ai linfociti T o alle citochine proinfiammatorie rimane un valido impegno e molti agenti sono in fase di sviluppo attivo; finora, tuttavia, questi approcci hanno avuto successo solo in parte. Ciò indica probabilmente la necessità di rimettere a fuoco le ipotesi, come discusso più avanti in questa recensione (vedere la sezione ” Prospettive future “), in cui viene delineato il modo in cui la cellula beta stessa contribuisce alla propria morte (l’ipotesi del “suicidio assistito”).

Interventi diretti sulle cellule

In linea con la tradizionale visione immuno-centrica sulla patogenesi del diabete di tipo 1, molte strategie immunomodulatorie si sono concentrate sugli anticorpi che prendono di mira le cellule T effettrici. Gli anticorpi anti-CD3 teplizumab e otelixizumab hanno mostrato una certa attenuazione della perdita della funzione delle cellule beta [ 27 , 28 , 29 , 30 ]. Uno studio di Fase II con parenti ad alto rischio di sviluppare il diabete di tipo 1 ha indicato una riduzione del rischio di oltre il 50% con teplizumab (HR 0,41 vs placebo) e la diagnosi clinica di diabete di tipo 1 è stata ritardata di 1,5-2 anni [ 31 ]. Di conseguenza, a teplizumab è stato recentemente concesso uno status di terapia rivoluzionaria dalla Food and Drug Administration statunitense. Uno studio di Fase III in corso (PROTECT;Registrazione ClinicalTrials.gov n. NCT03875729) mira a valutare i benefici e la sicurezza di teplizumab in bambini e adolescenti con diabete di tipo 1 di recente diagnosi.

La presenza di autoanticorpi contro gli antigeni delle cellule beta, come GAD65 e insulina, ha stimolato i tentativi di prendere di mira le molecole legate alle cellule B. Questi sforzi hanno avuto un certo successo in modelli animali [ 32 , 33 ], così come clinicamente, soprattutto con l’anticorpo anti-CD20 che impoverisce le cellule B rituximab. Sebbene il rituximab abbia portato a una protrazione rilevabile della funzione delle cellule beta [ 34 ], l’effetto è stato transitorio [ 35 ]], esemplificando il fatto che la terapia diretta sulle cellule B da sola non sembra prevenire o migliorare in modo sostenibile l’autoimmunità delle cellule beta. Finora, tuttavia, gli agenti diretti contro le cellule B non sono stati testati nella fase iniziale della malattia, precludendo conclusioni sull’utilità di tali interventi nel ritardare o addirittura impedire la progressione verso le fasi successive.

Nelle indagini cliniche, il trattamento con globulina anti-timociti a basso dosaggio (ATG) ha preservato in modo significativo (rispetto al placebo) la secrezione del peptide C e ha migliorato il controllo glicemico nei bambini e negli adulti con diabete di tipo 1 di nuova insorgenza [ 36 , 37 , 38]. I potenziali benefici dell’ATG sembrano dipendere dal livello di dose e dall’età dei riceventi, e l’utilità clinica dell’approccio resta da stabilire. È stato anche esplorato l’ATG in combinazione con il fattore stimolante le colonie granulocitarie (GCSF) sulla base dell’ipotesi di un beneficio sinergico della combinazione di deplezione transitoria delle cellule T tramite ATG a basso dosaggio con la sovraregolazione delle cellule T regolatorie attivate e delle cellule dendritiche tolerogeniche indotte da GCSF . Tuttavia, la combinazione non sembrava offrire un effetto sinergico; in contrasto con l’uso di ATG da solo, ATG più GCSF non sembra essere migliore del placebo nel preservare la secrezione del peptide C [ 37 ].

Le cellule T effettrici della memoria residenti nei tessuti, che probabilmente svolgono un ruolo in molte malattie autoimmuni organo-specifiche, come il diabete di tipo 1, sono molto difficili da eliminare. Alefacept, una proteina di fusione che esaurisce le cellule T che prende di mira i CD2 e, quindi, le cellule T effettrici della memoria, è stata testata in adolescenti e giovani adulti con diabete di tipo 1 allo stadio 3 nello studio T1DAL [ 39 ]. Sebbene lo studio non abbia completato l’arruolamento come pianificato, ha riportato una tendenza ai benefici per quanto riguarda la conservazione delle cellule beta, il ridotto fabbisogno di insulina e il basso rischio di ipoglicemia che è persistito per tutto il follow-up di 15 mesi dopo il trattamento.

È importante sottolineare che, sia che si consideri il targeting delle cellule T o B nel diabete di tipo 1, benefici sufficienti a lungo termine attraverso l’esaurimento del pool di cellule sistemiche comporta un rischio intrinseco di introdurre cambiamenti ugualmente a lungo termine o addirittura irreversibili al sistema immunitario. Tali cambiamenti possono predisporre il paziente a una prognosi meno favorevole per le infezioni virali croniche. Ad esempio, è stata osservata la riattivazione del virus di Epstein-Barr (EBV) dopo terapie anti-CD3 [ 40 , 41]. La mitigazione di tali rischi può essere ottenuta utilizzando regimi di dosaggio e monitoraggio attentamente personalizzati; tuttavia, la gravità dei rischi può indicare un vantaggio sfavorevole: l’equilibrio dei rischi. Pertanto, è stata esplorata l’immunomodulazione non impoverente. Ad esempio, il blocco di 24 mesi di CD80 e CD86 tramite la proteina citotossica associata ai linfociti T 4 (CTLA-4) -immunoglobulina molecola di fusione abatacept ha prolungato notevolmente la funzione delle cellule beta nel diabete di tipo 1 di nuova insorgenza ed è stato accompagnato da un aumento del numero di linfociti T ingenui [ 42 , 43 ].

Interventi diretti dalle citochine

I composti anti-infiammatori specifici delle citochine, che vengono utilizzati con successo, ad esempio, nelle malattie reumatiche, sono stati testati come alternative al targeting diretto delle cellule T o B nel diabete di tipo 1, come brevemente riassunto di seguito. Inoltre, per stimolare un aumento delle cellule T regolatorie, è stato testato anche il trattamento con IL-2 a basse dosi ei risultati sono stati alquanto promettenti [ 44 , 45 , 46 , 47 , 48 ], con recenti sviluppi che hanno mitigato i precedenti avvertimenti, che includeva un intervallo di dose probabilmente ristretto e la mancanza di piena specificità per le cellule T regolatorie.

Il blocco o l’antagonismo della citochina proinfiammatoria centrale TNF-? utilizzando infliximab, adalimumab o la proteina di fusione del recettore etanercept hanno mostrato un certo potenziale nel diabete di tipo 1, con indicazioni di un migliore controllo glicemico e secrezione di peptide C [ 49 , 50 ]. Più recentemente, è stato segnalato un effetto di risparmio del peptide C del blocco del TNF-? con l’uso di golimumab, dopo 1 anno in bambini e giovani adulti con diabete di tipo 1 [ 51 ].

IL-6 è un’altra citochina proinfiammatoria che è stata presa di mira con successo in molte altre malattie autoimmuni [ 52 ]. Sebbene il suo ruolo nel diabete di tipo 1 non sia stato stabilito, l’IL-6 è stato suggerito come obiettivo [ 53 ]. Da notare che l’IL-6 ha dimostrato di proteggere la cellula beta dallo stress ossidativo ed è costitutivamente espressa dalle cellule alfa e beta del pancreas, indicando importanti ruoli fisiologici [ 54 ]. Nel diabete di tipo 1, è stato recentemente completato lo studio EXTEND di fase II di tocilizumab, un anticorpo monoclonale contro il recettore IL-6 ( registrazione ClinicalTrials.gov n. NCT02293837).

L’IL-21 è stato proposto come un bersaglio attraente nel diabete di tipo 1 [ 55 , 56 ]. Fisiologicamente, IL-21 è importante non solo per la funzione dei linfociti T helper (Th) (Th17 e cellule follicolari T helper) ma anche per la generazione e la migrazione delle cellule T CD8 + . Le cellule T CD8 + sono ora considerate il principale tipo di cellula T che si accumula all’interno e intorno alle isole [ 57 , 58 ] con la pre-proinsulina che emerge come autoantigene cardine che guida la loro infiltrazione nel diabete di tipo 1 [ 59 ]. È stato dimostrato che la neutralizzazione di IL-21 previene il diabete nei topi [ 60], e un beneficio di risparmio del peptide C dell’anti-IL-21 da solo o in combinazione con liraglutide, l’agonista del recettore del peptide-1 (GLP-1) simile al glucagone (RA), è stato osservato in una prova clinica studio [ 61 ], come descritto più avanti. In modo rassicurante, i modelli non clinici, compreso un modello di diabete virale di tipo 1, hanno mostrato un impatto minore del blocco dell’IL-21 sul repertorio immunitario [ 55 ].

Vaccinazione antigenica

Con l’appello di non avere alcun effetto atteso sull’immunità acquisita, l’obiettivo generale della vaccinazione con antigene delle cellule beta è quello di indurre la tolleranza bilanciando la popolazione di cellule T tra cellule T effettrici autoaggressive e cellule T regolatorie autoantigene specifiche. L’induzione di cellule T regolatorie porta il potenziale vantaggio di sottoregolare anche l’attività delle cellule presentanti l’antigene proinfiammatorio. L’argomento è stato ampiamente rivisto in passato [ 62]. In breve, ispirata dai successi con la vaccinazione contro, ad esempio, l’allergia alle arachidi, è stata tentata la tolleranza delle cellule T effettrici utilizzando la somministrazione di antigeni interi, come l’insulina orale, o di peptidi. Sebbene i concetti siano promettenti e oggetto di indagini attive, la loro efficacia sugli esseri umani deve ancora essere dimostrata. Ad esempio, nei bambini a rischio, la somministrazione orale di insulina non è riuscita in precedenza a prevenire il diabete di tipo 1 [ 63 , 64 ], speculativamente a causa di un livello di dose non ottimale o di effetti poco chiari nei sottogruppi di rischio specifico [ 65 , 66 ], compresi quelli definiti dai polimorfismi del gene dell’insulina. Risultati e considerazioni simili sono stati riportati per l’immunizzazione con GAD65 [ 67] e per le terapie a base di peptidi [ 68 , 69 ]. Inoltre, la mancanza di piena chiarezza sui meccanismi in gioco con le terapie a base di antigeni delinea una serie di carenze, incluso il fatto che nessun biomarcatore è attualmente disponibile per aiutare a stabilire il regime di dose ottimale.

Coadiuvanti non immunomodulatori

Successivamente ci concentreremo su composti selezionati che hanno attirato l’attenzione a causa dei loro potenziali benefici come coadiuvanti dell’insulina nel diabete di tipo 1.

Amilina

La carenza di amilina è una caratteristica riconosciuta del diabete di tipo 1 [ 70 ]. In quanto ormone neuroendocrino, l’amilina inibisce la secrezione di glucagone e contribuisce a ridurre la variabilità del glucosio postprandiale. In aggiunta all’insulina dei pasti, l’analogo dell’amilina iniettabile pramlintide è approvato solo negli Stati Uniti per il trattamento del diabete di tipo 1 e di tipo 2 allo stesso modo [ 71 ]. Nel diabete di tipo 1, è stato dimostrato che pramlintide migliora i livelli di glucosio postprandiale in una certa misura [ 72 ]. Il suo uso clinico è stato limitato, probabilmente a causa della modesta efficacia insieme al verificarsi di effetti collaterali, come nausea e, soprattutto, ipoglicemia postprandiale.

Metformina

La metformina è un agente a basso costo con effetti ipoglicemizzanti che si verificano principalmente attraverso una ridotta produzione di glucosio epatico. Non è un’opzione raccomandata dalle linee guida nel diabete di tipo 1. Tuttavia, in parte a causa del suo effetto migliorativo sulla resistenza all’insulina, la metformina è stata in qualche modo promettente nella gestione della malattia, specialmente nei bambini e negli adolescenti, così come nelle persone obese con diabete di tipo 1, con studi che indicano un ridotto fabbisogno di insulina e una riduzione del peso corporeo [ 73 , 74 , 75 ]. Nell’ampio studio REducing With MetfOrmin Vascular Adverse Lesions (REMOVAL), tuttavia, la metformina non ha ridotto il fabbisogno insulinico a lungo termine né ha migliorato il controllo glicemico nelle persone con diabete di tipo 1 di lunga data e molteplici fattori di rischio cardiovascolare [76 ].

Inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio

Gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio (SGLT) abbassano i livelli di glucosio nel sangue limitando l’assorbimento del glucosio nell’intestino tenue e promuovendo l’escrezione renale del glucosio [ 77 ]. I risultati con dapagliflozin, empagliflozin e sotagliflozin hanno indicato i benefici dell’inibizione del SGLT nella gestione del diabete di tipo 1 quando aggiunto all’insulina [ 78 , 79 , 80 , 81 , 82 , 83 ]. I benefici significativi includevano una riduzione del fabbisogno di insulina, un migliore controllo glicemico e una riduzione del peso corporeo [ 84]. Finora, sotagliflozin e dapagliflozin sono approvati in Europa e Giappone (ma non negli Stati Uniti) come coadiuvanti dell’insulina per il trattamento di persone in sovrappeso o obese con diabete di tipo 1 quando l’insulina titolata in modo ottimale da sola non fornisce un adeguato controllo glicemico. È importante sottolineare, tuttavia, che i dati suggeriscono che l’uso di inibitori SGLT nel diabete di tipo 1 è associato a un rischio notevolmente aumentato di chetoacidosi diabetica [ 85 , 86 , 87 ]; per sotagliflozin, è stato notato un aumento del rischio di 5-17 volte [ 88 ]. Queste osservazioni hanno spinto alla formazione di un consenso internazionale sulle raccomandazioni per l’uso dell’inibizione del SGLT nel diabete di tipo 1 [ 89 ], nonché un suggerimento che il trattamento dovrebbe essere supervisionato da specialisti [88 ].

GLP-1 RA

Il GLP-1 è un ormone del sistema incretinico secreto durante l’assunzione di cibo. Un marcato assorbimento è stato osservato nell’uso di GLP-1 RA nel diabete di tipo 2 a causa dei loro effetti dipendenti dal glucosio pleiotropico che migliorano il controllo glicemico e riducono il peso corporeo [ 90 ]. Al contrario, l’agonismo del GLP-1 per il trattamento del diabete di tipo 1 rimane non dimostrato, con risultati iniziali di studi più piccoli concepiti dallo sperimentatore che sono inconcludenti. Recentemente, i risultati di Fase II con exenatide GLP-1 RA a breve durata d’azione negli adulti con diabete di tipo 1 sono stati negativi. In due studi di Fase III più ampi (ADJUNCT ONE e ADJUNCT TWO), l’analogo del GLP-1 liraglutide usato in aggiunta all’insulina è apparso ben tollerato e ha migliorato l’HbA 1c e ridotto il peso corporeo [ 91 , 92]. Entrambi gli studi ADJUNCT hanno indicato un lieve aumento del rischio di ipoglicemia e iperglicemia con chetosi con l’uso di liraglutide, mentre il rischio di chetoacidosi diabetica era trascurabile. Successivamente, una pletora di indagini ha raggiunto conclusioni simili [ 93 , 94 , 95 , 96 , 97 , 98 , 99 , 100 , 101 ]. Tuttavia, l’uso di GLP-1 RA nel diabete di tipo 1 rimane potenzialmente utile, come discusso di seguito.

Verapamil

Verapamil è un comune calcio-antagonista utilizzato da decenni come agente antipertensivo. In modelli murini di diabete di tipo 1, il verapamil ha promosso la sopravvivenza delle cellule beta funzionali attraverso un meccanismo che implica una ridotta espressione della proteina che interagisce con la tioredossina, il regolatore redox cellulare [ 102 ]. In uno studio di fase II più piccolo, verapamil è risultato migliore del placebo nel preservare la secrezione di peptide C stimolata dal pasto negli adulti con diabete di tipo 1 e non sono stati identificati problemi di sicurezza [ 103 ]. Nonostante questi risultati, tuttavia, il ruolo del verapamil come agente modificante la malattia nel diabete di tipo 1 resta da stabilire completamente.

Prospettive future

Sebbene la ricerca sulla prevenzione del diabete di tipo 1 e sulla modifica della malattia continui a produrre dati incoraggianti, nessuno degli approcci discussi sopra sembra sufficientemente efficace da solo nella prevenzione o nella gestione del diabete di tipo 1. Gli sforzi futuri richiederanno, quindi, un nuovo focus, sfruttando l’esperienza precedente in merito all’immunopatofisiologia del diabete di tipo 1, esplorando anche la promessa di terapie combinate che integrano modalità di trattamento sperimentate o nuove. Inoltre, le lezioni apprese dal diabete di tipo 2 riguardo agli effetti benefici di alcuni agenti, ad esempio, sul peso corporeo e sul rischio cardiorenale possono anche rivelarsi rilevanti nel diabete di tipo 1. Esaminiamo le prospettive future selezionate che affrontano questi aspetti di seguito.

Di ulteriore nota, la mancanza di sufficiente efficacia delle terapie precedentemente testate può anche essere correlata al fatto che il diabete di tipo 1 è una malattia eterogenea con diversi stadi della malattia (fasi da 1 a 3) e modificatori, come l’età di esordio o la diagnosi clinica. Individuare la tempistica ottimale di ogni tipologia di intervento in relazione agli stadi della malattia e all’età del paziente è, quindi, importante. Ad esempio, l’avvio di un intervento immunomodulante nella Fase 1 (ovvero prima della diagnosi clinica) non è una decisione semplice e può essere associata a inerzia clinica. Inoltre, è stata recentemente suggerita una maggiore attenzione agli endotipi della malattia (cioè diversi processi biologici sotto l’ombrello del diabete di tipo 1) per garantire un approccio di medicina di precisione alla ricerca e alla gestione del diabete di tipo 1 [ 104].

Interventi immunitari

Sta diventando sempre più chiaro che l’autoreattività agli antigeni delle isole è presente anche in individui sani [ 59 ] e l’autoimmunità si ripresenta dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe non mieloablative [ 105 , 106 ]. Pertanto, in linea con la teoria del “suicidio assistito” introdotta in precedenza [ 6 , 7], è anche sempre più evidente che lo sviluppo del diabete di tipo 1 non coinvolge solo isole disfunzionali, ma anche cellule beta che si “smascherano” al riconoscimento immunitario e alla distruzione. Questa nozione supporta due realizzazioni centrali; in primo luogo, potrebbe spiegare perché, in studi precedenti, la sola terapia immunitaria non è riuscita a proteggere la funzione delle cellule beta per periodi di tempo più lunghi dopo l’insorgenza del diabete. In secondo luogo, guardando al futuro, le nuove terapie per il diabete di tipo 1 dovrebbero perseguire il Santo Graal della terapia immunitaria per il diabete di tipo 1: essenzialmente agenti che agiscono localmente nelle isole, all’interno del pancreas, prendendo di mira le cellule immunitarie che distruggono la cellula beta o la cellula beta stessa. La conoscenza acquisita nel corso degli anni riguardo alla cellula beta ha suggerito molteplici, ma supposte ragioni per lo “smascheramento” di queste cellule.107 ] e, quindi, suscettibile alla produzione indotta da stress di proteine ??autoantigeniche durante, ad esempio, infezioni [ 108 , 109 , 110 ]. Inoltre, la cellula beta potrebbe essere vulnerabile sia alla distruzione mediata dalle citochine [ 111 ] che a vari tipi di stress del reticolo endoplasmatico [ 112 ]. Alleviare la cellula beta da questi fardelli può fornire l’opportunità di salvare la cellula beta senza ricorrere a una soppressione immunitaria aggressiva.

Con questo in mente, vediamo le seguenti due strade promettenti come meritevoli di maggiore attenzione in futuro: (1) terapie mirate a indurre tolleranza agli antigeni delle cellule beta; e (2) l’uso di GLP-1 RA che prendono di mira direttamente le cellule beta per migliorare la loro funzione proteggendole allo stesso tempo dallo stress infiammatorio immuno-mediato.

Come discusso in precedenza, il raggiungimento della tolleranza antigenica si è finora dimostrato sfuggente, ma ha il potenziale cruciale di lasciare intatta la capacità complessiva del sistema immunitario sopprimendo solo le popolazioni di cellule diabetogene. Studi futuri devono stabilire se l’induzione della tolleranza negli esseri umani può essere ottenuta mediante anergia clonale o delezione clonale di cellule effettrici, o se le cellule regolatrici antigene-specifiche possono essere in grado di sopprimere localmente l’autoreattività. Inoltre, è necessario chiarire fino a che punto le cellule effettrici della memoria residenti nei tessuti possono essere eliminate.

Prove recenti da modelli di roditori indicano un ruolo per GLP-1 RAs nella protezione delle cellule beta dall’apoptosi e nel promuovere la replicazione e la massa delle cellule beta [ 113 , 114 , 115 , 116 , 117]. In quanto tale, sebbene ciò rimanga da confermare, è concepibile che i GLP-1 RA possano offrire un modo per prevenire lo “smascheramento” della cellula beta alle cellule effettrici immunitarie, ad esempio, sottoregolando l’espressione delle proteine ??MHC di classe I. Curiosamente, prove non cliniche non pubblicate mostrano che liraglutide limita anche l’infiltrazione di cellule immunitarie nelle pseudo-isole (M. von Herrath, risultati non pubblicati). Inoltre, studi su topi NOD hanno dimostrato che GLP-1 RA somministrati in combinazione con vari agenti immunomodulatori, compresi i composti anti-CD3 [ 118 ], erano più efficienti nell’indurre la remissione del diabete rispetto a quando somministrati in monoterapia [ 119 ]]. Inoltre, gli effetti antinfiammatori dei GLP-1 RA sono ben documentati, con liraglutide associato a ridotti livelli sistemici di proteina C-reattiva e di citochine proinfiammatorie, come TNF-?, IL-1? e IL-6 [ 120 , 121 , 122 , 123 ]. Sebbene questi risultati siano stati osservati principalmente in modelli animali o nel diabete di tipo 2, la loro rilevanza per il diabete di tipo 1 (clinico) è concepibile ma, finora, in gran parte inesplorata.

Gestione delle complicanze cardiometaboliche

Una persona con diagnosi di diabete di tipo 1 corre un alto rischio di gravi complicazioni e di morte prematura, principalmente per cause cardiovascolari. Ciò garantisce un focus terapeutico sull’ampia fisiopatologia della malattia.

Inoltre, mentre le esatte connessioni tra eccesso di peso corporeo e diabete di tipo 1 rimangono discutibili [ 124 ], l’aumento dell’incidenza del diabete di tipo 1 sembra coincidere con il rapido aumento della prevalenza dell’obesità [ 125 , 126 ]. Prove recenti suggeriscono che un BMI elevato può esacerbare la distruzione delle cellule beta immuno-mediata in stadio iniziale nel diabete di tipo 1, specialmente nei bambini e negli adolescenti [ 127 ]. L’evidenza indica anche un impatto di una rapida crescita nella prima infanzia [ 128 ] ed è stata osservata una correlazione positiva tra l’età di insorgenza del diabete di tipo 1 e il BMI [ 129]. L’“ipotesi dell’acceleratore ” vede un alto indice di massa corporea e una bassa sensibilità all’insulina come fattori scatenanti dell’insorgenza del diabete di tipo 1 [ 130 ] e il termine “doppio diabete” è stato suggerito per descrivere un amalgama di diabete di tipo 1 con processi fisiopatologici paralleli e separati tipicamente associati al 2 diabete, come l’obesità e la resistenza all’insulina [ 131 ].

L’uso di inibitori SGLT o RA GLP-1 in aggiunta all’insulina è certamente promettente nel migliorare le complicanze multiple del diabete di tipo 1. Ad esempio, le prove suggeriscono che gli inibitori SGLT offrono protezione cardiorenale [ 132 , 133 ], almeno nel diabete di tipo 2, presumibilmente a causa di meccanismi d’azione clinicamente non provati oltre al miglioramento dell’omeostasi del glucosio [ 134 ]. Inoltre, alcuni GLP-1 RA (dulaglutide, liraglutide e semaglutide) sono ora indicati per ridurre il rischio cardiovascolare nelle persone con diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari accertate, e un effetto protettivo dei GLP-1 RA sui reni è suggerito da un intervallo di studi sugli esiti cardiovascolari (CVOT) nel diabete di tipo 2 [ 135 , 136 , 137, 138 ]. Inoltre, sia gli inibitori del SGLT che gli RA del GLP-1, in particolare gli RA del GLP-1 di seconda generazione (p. Es., Semaglutide), sono associati a un significativo effetto di riduzione del peso corporeo.

Terapie combinate

Sono state suggerite [ 139 , 140 , 141 ] e incoraggiate [ 142 ] terapie di combinazione che funzionano tramite due bersagli meccanicamente distinti per integrare la modulazione immunitaria con una componente beta-specifica delle cellule . Le terapie di combinazione veramente vantaggiose sono senza dubbio quelle in cui i componenti prendono di mira diversi percorsi patogeni (ad esempio, percorsi sistemici rispetto a quelli beta specifici delle cellule), creando una sinergia in termini di effetti benefici. Queste terapie combinate dovrebbero anche essere sicure e ben tollerate da sole e in combinazione.

Gli sforzi in corso noti sono scarsi ma includono la combinazione di ATG e GCSF (come discusso sopra) e la combinazione di modulazione immunitaria mirata tramite un anticorpo anti-IL-21 in combinazione con un analogo del GLP-1 (liraglutide). Oltre al potenziale di preservare la massa funzionale delle cellule beta sfruttando le proprietà immunomodulatorie e antinfiammatorie sia dell’anticorpo anti-IL-21 che della liraglutide, la loro combinazione risponde alla necessità di gestire i sintomi e le complicanze del diabete di tipo 1 accertato, come discusso in precedenza. Come accennato in precedenza, i risultati di uno studio clinico proof-of-concept hanno recentemente rilevato che l’anti-IL-21 più liraglutide era significativamente migliore del placebo nel preservare la secrezione del peptide C per un periodo di 54 settimane [ 61]. I benefici sono diminuiti dopo l’interruzione del trattamento; tuttavia, il trattamento è apparso sicuro e ben tollerato.

Terapia sostitutiva con cellule staminali

All’orizzonte, ci avviciniamo alla promessa di terapie a base di cellule staminali [ 143 ], offrendo una potenziale cura sostituendo o integrando le cellule beta che sono state perse o sono diventate disfunzionali. Le cellule beta derivate da cellule staminali, tuttavia, devono anche essere salvate dalla distruzione immuno-mediata, suggerendo che sarà necessario un certo grado di immunomodulazione, anche nell’avvento di una terapia con cellule staminali praticabile nel diabete di tipo 1, a meno che un sistema immunitario completamente efficace la capsula sfidante è disponibile [ 144 ]. In questo contesto, migliori regimi di prevenzione o trattamento saranno utili anche per consentire l’accettazione del trapianto di cellule beta a lungo termine.

Pensieri conclusivi

Sebbene molte terapie non insuliniche intriganti non siano riuscite a soddisfare pienamente il loro potenziale negli ultimi decenni, resta la speranza che le conoscenze acquisite abbiano tracciato percorsi verso migliori opzioni per la prevenzione e la gestione del diabete di tipo 1. Nel loro insieme, a nostro avviso, le terapie sostitutive con cellule staminali e uno sviluppo riorientato di terapie combinate sicure e ben tollerate sono le vie emergenti più promettenti di prevenzione o terapia. Parallelamente, gli sforzi rafforzati per prevedere o diagnosticare il diabete di tipo 1 il prima possibile sono ugualmente importanti alla luce del fatto che anche i migliori interventi devono essere introdotti il ??più presto possibile per preservare o salvare efficacemente le cellule beta negli individui con questa condizione.

Abbreviazioni

ATG:

Globulina anti-timociti

GCSF:

Fattore stimolante le colonie di granulociti

GLP-1:

Peptide-1 simile al glucagone

RA:

Agonista del recettore

SGLT:

Co-trasportatore sodio-glucosio

Th:

T helper

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Relazioni e attività degli autori

Tutti gli autori sono dipendenti di Novo Nordisk A / S, Danimarca.

Informazioni sull’autore

Affiliazioni

  1. Global Chief Medical Office, Novo Nordisk A / S, Søborg, Danimarca

Bernt Johan von Scholten, Frederik F. Kreiner, Stephen CL Gough e Matthias von Herrath

  1. Tipo 1 Diabetes Center, The La Jolla Institute for Immunology, La Jolla, CA, USA

Matthias von Herrath

Contributi

Tutti gli autori hanno contribuito in modo sostanziale alla preparazione della revisione e hanno approvato la versione da pubblicare.