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La chiave per una corretta crescita muscolare

Analisi di immunofluorescenza di un gruppo di cellule staminali proliferanti associate a una fibra muscolare (grigio). Le cellule staminali producono Dll1 (rosso) e MyoD (verde). Due delle cellule producono MyoG (blu): si differenziano per formare una nuova cellula muscolare. Notare che la sovrapposizione di blu, verde e rosso appare bianca.

Quando un muscolo cresce, perché anche il suo proprietario sta ancora crescendo o ha iniziato a fare esercizio regolarmente, alcune delle cellule staminali in questo muscolo si sviluppano in nuove cellule muscolari. La stessa cosa accade quando un muscolo infortunato inizia a guarire. Allo stesso tempo, tuttavia, le cellule staminali muscolari devono produrre ulteriori cellule staminali, ovvero rinnovarsi, poiché altrimenti la loro disponibilità si esaurirebbe molto rapidamente. Ciò richiede che le cellule coinvolte nella crescita muscolare comunichino tra loro.

La crescita muscolare è regolata dalla via di segnalazione Notch

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Due anni fa, un team di ricercatori guidato dalla professoressa Carmen Birchmeier, capo del Laboratorio di biologia dello sviluppo / trasduzione del segnale presso il Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association (MDC) con sede a Berlino, ha dimostrato che lo sviluppo di cellule staminali in le cellule muscolari sono regolate con l’aiuto di due proteine, Hes1 e MyoD, che sono prodotte nelle cellule progenitrici in modo oscillatorio – cioè, ci sono fluttuazioni periodiche nel numero di cellule prodotte.

Entrambe le proteine ??sono coinvolte nella via di segnalazione Notch, un meccanismo diffuso mediante il quale le cellule rispondono a stimoli esterni e comunicano con altre cellule. La via di segnalazione prende il nome dal suo recettore “Notch”, su cui si aggancia il ligando “Delta”, una proteina della superficie cellulare.

Una terza proteina, simile al delta1, gioca un ruolo cruciale

“Nel nostro attuale studio, abbiamo fornito prove inequivocabili che l’oscillazione nel tessuto muscolare non è solo uno strano fenomeno delle cellule coinvolte, ma che queste fluttuazioni ritmiche nell’espressione genica sono effettivamente cruciali per trasformare le cellule staminali in cellule muscolari in modo equilibrato e controllato modo “, dice Birchmeier.

Insieme a ricercatori giapponesi e francesi, Birchmeier e altri quattro scienziati dell’MDC hanno anche scoperto il ruolo cruciale di una terza proteina che, insieme a Hes1 e MyoD, forma una rete dinamica all’interno delle cellule. Come riporta il team sulla rivista Nature Communications , questa proteina è il ligando Notch Delta-like1, o Dll1 in breve. “Viene prodotto in cellule staminali muscolari attivate in modo fluttuante periodicamente, con un periodo di oscillazione che dura da due a tre ore”, spiega Birchmeier, aggiungendo: “Ogni volta che una parte delle cellule staminali esprime più Dll1, la quantità nelle altre cellule è corrispondentemente inferiore. Questa segnalazione ritmica determina se una cellula staminale diventa una nuova cellula staminale o si sviluppa in una cellula muscolare “.

La proteina Hes1 determina il ritmo delle cellule staminali

Nei loro esperimenti con cellule staminali isolate, singole fibre muscolari e topi, Birchmeier e il suo team hanno studiato ulteriormente come le proteine ??Hes1 e MyoD sono coinvolte nella crescita muscolare. “In parole povere, Hes1 funge da pacemaker oscillatorio, mentre MyoD aumenta l’espressione di Dll1”, afferma la dottoressa Ines Lahmann, scienziata nel laboratorio di Birchmeier e autore principale dello studio insieme a Yao Zhang dello stesso team. “Questi risultati sono stati dimostrati non solo nelle nostre analisi sperimentali, ma anche nei modelli matematici creati dalla professoressa Jana Wolf e dalla dottoressa Katharina Baum presso l’MDC”, afferma Birchmeier.

Esperimenti con topi mutanti hanno fornito la prova decisiva

Con l’aiuto di topi geneticamente modificati, i ricercatori hanno ottenuto la prova più importante del fatto che l’oscillazione di Dll1 gioca un ruolo fondamentale nella regolazione della trasformazione delle cellule staminali in cellule muscolari. “In questi animali, una specifica mutazione nel gene Dll1 fa sì che la produzione della proteina avvenga con un ritardo di pochi minuti”, spiega Birchmeier. “Questo interrompe la produzione oscillatoria di Dll1 nelle comunità cellulari, ma non altera la quantità complessiva del ligando”.

“Tuttavia, la mutazione ha gravi conseguenze sulle cellule staminali, spingendole a differenziarsi prematuramente in cellule muscolari e fibre”, riferisce Zhang, che ha eseguito gran parte degli esperimenti. Di conseguenza, dice, le cellule staminali si sono esaurite molto rapidamente, il che ha portato, tra le altre cose, a un muscolo ferito nelle zampe posteriori dei topi che si è rigenerato male e rimaneva più piccolo di quanto non fosse prima della lesione. “Ovviamente, questo cambiamento genetico minimo riesce a interrompere la comunicazione di successo – sotto forma di oscillazione – tra le cellule staminali”, dice Zhang.

Questa conoscenza potrebbe portare a migliori trattamenti per le malattie muscolari

“Solo quando Dll1 si lega al recettore Notch in modo oscillatorio e quindi avvia periodicamente la cascata di segnalazione nelle cellule staminali c’è un buon equilibrio tra auto-rinnovamento e differenziazione nelle cellule”, conclude Birchmeier. Il ricercatore MDC spera che una migliore comprensione della rigenerazione e della crescita muscolare possa un giorno aiutare a creare trattamenti più efficaci per lesioni e malattie muscolari

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