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La relazione tra diabete di tipo 1, risposta all’interferone e infezione virale è il primo passo verso le terapie preventive

L’iperespressione di HLA-I è presente nelle isole dei donatori doppi AAb + e T1D. (A e C) Immagini di immunofluorescenza rappresentative da isole (A) e tessuto esocrino (C) che mostrano normale (in alto), elevata (al centro) e iperespressione (in basso) di HLA-I. I pannelli di destra visualizzano mappe di calore basate sull’unità di intensità di fluorescenza relativa di ciascuna cella. I valori massimo e minimo vengono visualizzati rispettivamente in rosso e blu. Barre della scala, 100 ?m. (B) Box plot che mostrano la mediana e il primo e il terzo quartile per la percentuale di isole che mostrano normale, elevata o iperespressione di HLA-I. I baffi superiori e inferiori si estendono dalle cerniere al valore più grande o più basso non oltre 1,5 volte l’intervallo interquartile dalla cerniera. I dati oltre la fine dei baffi sono chiamati punti “esterni”. Ogni punto rappresenta un donatore. (D) Grafici di densità che mostrano l’intensità HLA-I media nel tessuto esocrino per un numero rappresentativo di donatori in ciascun gruppo di donatori. Il livello di espressione è mostrato in verde (normale), arancione chiaro (elevato) e arancione scuro (iperespressione). * P <0,05, ** P <0,01 e *** P <0,001; ns, non significativo. Credito: DOI: 10.1126 / sciadv.abd6527

Uno studio condotto da un team internazionale di ricercatori dell’Helmholtz Diabetes Center dell’Helmholtz Zentrum di Monaco, dell’Istituto di scienze biomediche e cliniche dell’Università di Exeter Medical School e del Dipartimento di Medicina dell’Università del Tennessee ha scoperto il ruolo delle risposte dell’interferone a infezioni virali e nella produzione di insulina e infiammazione nelle persone con diabete di tipo 1. Comprendere questo meccanismo è il primo passo verso lo sviluppo di terapie preventive o interventi medici per le persone a rischio di diabete di tipo 1. I risultati sono stati pubblicati su Science Advances.

Il diabete di tipo 1 (T1D) viene spesso definito “diabete giovanile”. È una malattia autoimmune in cui la risposta immunitaria del corpo attacca le cellule del pancreas che producono insulina, il cui risultato è una dipendenza permanente dalle terapie sostitutive dell’insulina. Alcuni marcatori genetici sono indicati in una predisposizione al T1D, ma non è chiaro se la malattia sia una risposta a una causa ambientale o genetica. Iniezioni di insulina e stick da dito o dispositivi di monitoraggio continuo della glicemia vengono utilizzati insieme per fornire al corpo un’adeguata insulina. Tuttavia, questo trattamento è spesso complicato e insufficiente per mantenere normali livelli di glucosio nel sangue, richiede una rigorosa regolamentazione dietetica per funzionare in modo affidabile e non esiste una cura o una terapia preventiva.

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Gli interferoni sono una proteina rilasciata in risposta all’attacco virale e svolgono un ruolo centrale nella risposta immunitaria del corpo. Sebbene gli interferoni siano stati a lungo associati al T1D, la natura di questa relazione non è stata completamente compresa.

La dott.ssa Teresa Rodriguez-Calvo, corrispondente autrice dello studio e Junior Group Leader dell’Unità di ricerca sulla patologia del diabete di tipo 1 presso l’Istituto di ricerca sul diabete, Helmholtz Zentrum München, ha discusso la ricerca con Medical Xpress : “L’obiettivo del nostro studio era quello di indagare le risposte all’interferone nel pancreas di persone con diabete di tipo 1. Per fare questo, abbiamo studiato campioni di pancreas ottenuti attraverso la rete da donatori di organi pancreatici con diabete (nPOD) , “un’organizzazione che fornisce tessuti pancreatici umani e correlati per la ricerca medica .

Con i campioni di pancreas cadaverico di nPOD, il team è stato in grado di testare organi di persone con T1D e senza, per un totale di 280 campioni, la presenza o l’assenza di una risposta di interferone e, contemporaneamente, la relazione di una risposta di interferone alla presenza o assenza di infezione virale.

Il Dr. Rodriguez-Calvo ha spiegato i risultati: “Abbiamo osservato che diversi sensori di interferone sono espressi nelle isole di Langerhans”, piccole aree di tessuti produttori di ormoni sparse nel pancreas; un essere umano adulto ha circa un milione di isolotti di Langerhans. “Un’osservazione interessante è stata che negli individui diabetici, questi sensori di interferone sono stati osservati prevalentemente in isole dove erano ancora presenti cellule produttrici di insulina. Tuttavia, il rilevamento di queste molecole di risposta all’interferone era associato a una bassa espressione di geni importanti per la secrezione di insulina, che indica un’alterazione nella produzione di insulina “.

Le impronte virali possono essere trovate nelle isole dei donatori di T1D e sono correlate con l’espressione dei marcatori di risposta IFN. (A) Immagini immunoistochimiche rappresentative di isolotti VP1 + negativi, deboli e forti. Barre della scala, 25 ?m. (B e C) Box plot (mediana, primo e terzo quartile e intervallo) per la percentuale di isole con cellule VP1 + deboli (B) e forti (C) in ciascun gruppo di donatori. (D) Mappa termica e raggruppamento gerarchico per la percentuale di isolotti che esprimono nessuno o uno, due o tre marker e VP1 debole e forte. ** P <0,01. Credito: DOI: 10.1126 / sciadv.abd6527
“Questi sensori di interferone erano anche più abbondanti nelle isole che contenevano un numero elevato di cellule immunitarie, il che suggerisce che inducono infiammazione”, afferma il dott. Rodriguez Calvo. “Abbiamo anche osservato un’associazione di queste molecole con una proteina del capside degli enterovirus, che indica che sono indotte in risposta alle infezioni virali, come ci aspetteremmo per le risposte dell’interferone”.

Le impronte virali possono essere trovate nelle isole dei donatori di T1D e sono correlate con l’espressione dei marcatori di risposta IFN. (A) Immagini immunoistochimiche rappresentative di isolotti VP1 + negativi, deboli e forti. Barre della scala, 25 ?m. (B e C) Box plot (mediana, primo e terzo quartile e intervallo) per la percentuale di isole con cellule VP1 + deboli (B) e forti (C) in ciascun gruppo di donatori. (D) Mappa termica e raggruppamento gerarchico per la percentuale di isolotti che esprimono nessuno o uno, due o tre marker e VP1 debole e forte. ** P <0,01. Credito: DOI: 10.1126 / sciadv.abd6527

In breve, spiega il dottor Rodriguez Calvo, “Abbiamo scoperto nel pancreas di persone con diabete di tipo 1 che diverse molecole prodotte in risposta agli interferoni hanno un impatto negativo sulla produzione di insulina e inducono infiammazione, attirando cellule immunitarie con capacità di uccidere la produzione di insulina. cellule beta. I nostri dati suggeriscono anche che la rilevazione di queste molecole nel pancreas è associata a infezioni virali “.

Ogni risultato relativo al T1D è importante; A più di 1,6 milioni di americani e 400.000 persone nel Regno Unito viene diagnosticata la malattia, e questi numeri stanno aumentando, specialmente nelle popolazioni di neri, latini e indiani d’America / nativi dell’Alaska.

Allo stato attuale, non ci sono misure preventive per proteggersi dal T1D. Questo è ciò che la dottoressa Rodriguez Calvo e il suo team sperano di cambiare. “Il nostro studio mostra la potenziale importanza degli interventi che prevengono o eliminano le infezioni virali nelle persone a rischio di sviluppare il diabete di tipo 1 e anche in quelle che hanno già la malattia. Supporta inoltre l’uso di strategie terapeutiche che potrebbero diminuire l’ infiammazione indotta dall’interferone in individui con diabete di tipo 1 “.

“Il nostro obiettivo attuale è caratterizzare ulteriormente queste risposte immunitarie e indagare su come potrebbero essere controllate. Vogliamo anche studiare come il sistema immunitario riconosce le proteine ??virali e le auto-proteine ??durante il corso del diabete di tipo 1”, spiega, “per essere in grado di fermare l’attacco immunitario alle cellule beta”. Quell’intervento, in teoria, potrebbe prevenire lo sviluppo di T1D in coloro che sono a rischio. Lo sviluppo di una tale terapia richiederà molto più lavoro in laboratorio, ma identificare questo meccanismo di risposta immunitaria autodistruttiva e la sua relazione con il T1D e l’infezione virale è un enorme passo avanti nello sviluppo di farmaci preventivi o curativi.

Il Dr. Rodriguez Calvo è grato di poter eseguire questo studio sui tessuti umani, un passaggio che elimina alcune incertezze tra i piccoli modelli animali e la risposta immunitaria umana. “Questa ricerca non sarebbe stata possibile senza la donazione del pancreas da parte delle famiglie dei donatori di organi, e senza l’aiuto e il supporto della Juvenile Diabetes Foundation (JDRF) e del Network for Pancreatic Organ donors with Diabetes (nPOD)”.


Ulteriori informazioni: Paola S. Apaolaza et al. L’espressione delle isole dei sensori di risposta all’interferone di tipo I è associata a infiltrazione immunitaria e infezione virale nel diabete di tipo 1, Science Advances

Per saperne di più su nPOD, fare volontariato con l’organizzazione, diventare un partner, firmare il registro dei donatori di organi o leggere ulteriori risultati della ricerca sul T1D resi possibili dalla rete di donatori e laboratori di nPOD, visitare www.jdrfnpod.org/