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Stai calmo! Come vengono tenuti sotto controllo i vasi sanguigni

Vasi retinici di un topo in cui i livelli di S-2-idrossiglutarato sono selettivamente aumentati nell’endotelio. Vasi sanguigni (blu), nuclei delle cellule endoteliali in divisione (giallo), cellule endoteliali a riposo (verde), altre cellule in divisione (rosso).
CREDITO: BIH / Michael Potente

La superficie interna dei vasi sanguigni è rivestita da uno strato sottile di cellule noto come endotelio, che forma una barriera cruciale tra il sangue e il tessuto circostante. La struttura cellulare a strato singolo favorisce lo scambio di ossigeno e sostanze nutritive, prevenendo contemporaneamente la fuoriuscita incontrollata di componenti del sangue. Solo quando le esigenze metaboliche del tessuto circostante aumentano, ad esempio durante la crescita, la guarigione della ferita o lo sviluppo del tumore, le cellule endoteliali abbandonano questa stabile associazione cellulare per dividersi e formare nuovi vasi sanguigni. I segnali che innescano questa attivazione sono stati studiati a fondo. In precedenza, tuttavia, si sapeva poco su come le cellule endoteliali mantengano il loro stato di riposo stabile. Questo è ciò che gli scienziati del Berlin Institute of Health (BIH) della Charité hanno ora studiato insieme a un team internazionale di ricercatori. Hanno pubblicato i loro risultati sulla rivista Nature Cell Biology .

Michael Potente è un cardiologo e ricercatore di vasi sanguigni. È arrivato alla BIH dall’Istituto Max Planck per la ricerca sul cuore e sui polmoni solo pochi mesi fa e ora si sta trasferendo nel suo nuovo laboratorio nel Käthe Beutler Building nel Campus Berlin Buch, di recente apertura. Lì condurrà ricerche presso il BIH & MDC Center for Vascular Biomedicine. “Anche in questi tempi turbolenti, abbiamo lavorato intensamente al nostro grande progetto per comprendere meglio i vasi sanguigni”, spiega il professore di biomedicina vascolare. “I vasi sanguigni sono ovunque nel corpo e svolgono anche un ruolo chiave in molte malattie”.

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Normalmente, i vasi sanguigni nel corpo adulto sono in uno stato di riposo stabile. Nuovi capillari vascolari spuntano solo raramente, ad esempio, durante il ciclo mestruale femminile, la guarigione delle ferite o durante processi patologici come la crescita del tumore. I segnali che stimolano la divisione delle cellule endoteliali sono ampiamente noti. “Volevamo capire invece cosa mantiene le cellule endoteliali in uno stato dormiente, noto anche come quiescenza”, afferma Michael Potente.

Gli scienziati del suo team avevano già una buona idea dove cercare: “Ci sono fattori che impediscono alle cellule di proliferare. Uno di questi fattori è FOXO1, che controlla la trascrizione delle informazioni genetiche nelle cellule; se spegniamo FOXO1 nelle cellule endoteliali, questo porta a un’eccessiva crescita dei vasi. Al contrario, possiamo fermare la formazione dei vasi sanguigni attivando specificamente questo fattore. Volevamo scoprire come esattamente FOXO1 lo fa “, spiega Jorge Andrade, uno dei tre autori principali dell’articolo.

S-2-idrossiglutarato come “fattore calmante endoteliale”?

Per fare ciò, gli scienziati hanno trasferito una forma continuamente attiva di FOXO1 nelle cellule endoteliali. Ciò ha fatto sì che le cellule endoteliali smettessero di dividersi e rimanessero in uno stato di inattività. Per scoprire come FOXO1 fa questo, i ricercatori hanno studiato il metabolismo delle cellule. A tale scopo, hanno isolato tutti i prodotti metabolici dalle cellule, noti anche come metaboliti. “In questo processo, abbiamo visto che la concentrazione di 2-idrossiglutarato, in particolare, è aumentata a causa di FOXO1. Questo metabolita è già diventato molto noto nella medicina del cancro”, riferisce Ana Costa, un altro autore principale dell’articolo. Tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che questa è una forma speciale di 2-idrossiglutarato chiamato S-2-idrossiglutarato. “Questa variante differisce per struttura e funzione dal metabolita prodotto in alcune cellule tumorali”,

Per confermare il ruolo dell’S-2-idrossiglutarato come possibile “fattore calmante endoteliale”, gli scienziati hanno condotto ulteriori esperimenti sulle cellule endoteliali. Hanno aggiunto la sostanza alle normali cellule endoteliali in varie concentrazioni e per diversi periodi di tempo. “Abbiamo osservato che il solo S-2-idrossiglutarato è in grado di mantenere le cellule endoteliali in uno stato di quiescenza”, spiega Chenyue Shi, il terzo autore principale dell’articolo. Ulteriori ricerche hanno dimostrato che l’S-2-idrossiglutarato esercita il suo effetto controllando la trascrizione dei geni che controllano la crescita. Nei modelli murini, il metabolita ha anche impedito la crescita di nuovi vasi, ma non ha avuto effetti negativi sui vasi sanguigni esistenti. Quando gli scienziati hanno rimosso l’S-2-idrossiglutarato, le cellule endoteliali hanno riacquistato la capacità di formare nuovi vasi sanguigni.

Influenza mirata sui vasi sanguigni

“Soprattutto dato il fatto che” troppi “o” troppo pochi “nuovi vasi sanguigni svolgono un ruolo in molte malattie, è estremamente importante per noi comprendere meglio i meccanismi di base alla base di questi processi”, è il modo in cui Potente riassume i risultati. “Il nostro obiettivo a lungo termine è quello di essere in grado di influenzare terapeuticamente lo sviluppo e la funzione dei vasi sanguigni in modo mirato e, se possibile, senza effetti collaterali. Abbiamo fatto un passo avanti verso questo obiettivo con il nostro lavoro”.

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Jorge Andrade, Chenyue Shi, Ana SH Costa, ……, Michael Potente: “Controllo della quiescenza endoteliale mediante metaboliti regolati da FOXO” Nature Cell Biology 2021 DOI 10.1038 / s41556-021-00637-6

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