Ricerca

Un barlume di speranza: nuova arma nella lotta contro le malattie del fegato

A human liver between two palms of a woman on  blue and green background. The concept of a healthy liver.

Niigata, Giappone – I ricercatori dell’Università di Niigata, dell’Università di Tokyo, dell’Università di Osaka e dell’Università di Medicina di Tokyo, in Giappone, hanno sviluppato un nuovo approccio che potrebbe rivoluzionare il trattamento, la prevenzione e possibilmente l’inversione dei danni causati dalle malattie del fegato. Questa nuova strategia sfrutta piccole vescicole extracellulari (sEV) derivate da MSC precondizionate interferone-? (IFN-?) (?-sEV).

La cirrosi e altre malattie epatiche croniche rimangono una preoccupazione per la salute globale, con quasi 2 milioni di decessi segnalati ogni anno, che rappresentano circa il 3,5% dei decessi mondiali annuali. Tutte queste statistiche sono in gran parte guidate dal fatto che a 75 milioni dei 2 miliardi di persone che consumano alcol in tutto il mondo vengono diagnosticati disturbi da consumo di alcol e sono a rischio di sviluppare malattie epatiche indotte dall’alcol. Inoltre, l’elevata prevalenza di danni al fegato indotti da epatite virale continua ad essere in aumento.

Pubblicità e progresso

Questi numeri che fanno riflettere hanno ispirato un team di scienziati guidato dal Prof.Shuji Terai della Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia, Scuola di Specializzazione in Scienze Mediche e Odontoiatriche, Università di Niigata, a costruire sulla conoscenza precedente che la capacità di controllare la fibrosi – che è lo sviluppo di tessuto connettivo fibroso come risposta riparativa a lesioni o danni – nei fegati sotto cirrosi avanzata, spesso viene persa. In un’intervista il Prof. Terai ha detto: “I nostri risultati hanno mostrato che le vescicole extracellulari modificate possono diventare una nuova strategia terapeutica per la cirrosi epatica”

Riepilogo dei potenziali effetti terapeutici di AD-MSC-?-sEV. Aumento dei livelli di annessina A1, lattotransferrina e aminopeptidasi N. Aumentare il numero di macrofagi antinfiammatori con elevata motilità e capacità fagocitica, che aumentano la riparazione dei tessuti danneggiati. Induce le cellule T regolatorie e la fibrolisi. b) I ?-sEV hanno anche la capacità di ridurre l’infiammazione e di sottoregolare la fibrogenesi.

Poiché la cirrosi clinicamente avanzata è una malattia allo stadio terminale che può essere trattata efficacemente solo con il trapianto di fegato al momento, c’è una corsa sul campo con molti scienziati che sviluppano terapie mirate per modulare la fibrosi e favorire la rigenerazione dei tessuti.

Uno degli approcci più popolari è la terapia cellulare, in cui le cellule stromali mesenchimali (MSC) e i macrofagi hanno mostrato il potenziale per indurre la regressione della fibrosi epatica. La popolarità di questo approccio è incentrata sul suo rapporto costo-efficacia; perché le MSC non sono solo ottenibili dal midollo osseo, ma anche da rifiuti medici che includono tessuto del cordone ombelicale, tessuto adiposo e polpa dentale. Oltre alla facilità di disponibilità, le MSC possono anche essere coltivate in modo relativamente semplice in laboratorio. Inoltre, piuttosto che agire direttamente sostituendo i tessuti danneggiati, le MSC hanno precedentemente dimostrato di essere cellule di segnalazione medica che producono indirettamente citochine, chemochine, fattori di crescita ed esosomi che sono cruciali per la riparazione e la rigenerazione dei tessuti danneggiati. Negli anni, sono stati compiuti notevoli progressi verso lo sviluppo di capacità per la ricerca e le sperimentazioni cliniche per nuove strategie di trattamento contro le malattie del fegato. Ciò è esemplificato da precedenti dimostrazioni che le MSC hanno effetti antinfiammatori, antifibrotici e antiossidanti attraverso questi fattori umorali. Nonostante il rigetto dei tessuti sia una delle barriere agli interventi di trapianto di cellule / tessuti; Le MSC sono attraenti per possedere una bassa immunogenicità e questo può facilitarne l’uso sia per il trapianto autologo (stesso individuo) che per trapianto allogenico (diversi individui della stessa specie), come evidenziato dalle applicazioni in quasi 1000 studi clinici che coinvolgono altri campi, incluso il trattamento di malattie del fegato. Ciò è esemplificato da precedenti dimostrazioni che le MSC hanno effetti antinfiammatori, antifibrotici e antiossidanti attraverso questi fattori umorali. Nonostante il rigetto dei tessuti sia una delle barriere agli interventi di trapianto di cellule / tessuti; Le MSC sono attraenti per possedere una bassa immunogenicità e questo può facilitarne l’uso sia per il trapianto autologo (stesso individuo) che per trapianto allogenico (diversi individui della stessa specie), come evidenziato dalle applicazioni in quasi 1000 studi clinici che coinvolgono altri campi, incluso il trattamento di malattie del fegato. Ciò è esemplificato da precedenti dimostrazioni che le MSC hanno effetti antinfiammatori, antifibrotici e antiossidanti attraverso questi fattori umorali. Nonostante il rigetto dei tessuti sia una delle barriere agli interventi di trapianto di cellule / tessuti; Le MSC sono attraenti per possedere una bassa immunogenicità e questo può facilitarne l’uso sia per il trapianto autologo (stesso individuo) che per trapianto allogenico (diversi individui della stessa specie), come evidenziato dalle applicazioni in quasi 1000 studi clinici che coinvolgono altri campi, incluso il trattamento di malattie del fegato.

In una serie di studi sperimentali sui topi, questo team di ricercatori, dell’Università di Niigata, dell’Università di Tokyo, dell’Università di Osaka e dell’Università medica di Tokyo, in Giappone, potrebbe aver scoperto che i sEV derivati ??da AD-MSC umani precondizionati con IFN-? (AD- MSC-?-sEVs) può indurre la conta dei macrofagi antinfiammatori, che sono gli attori chiave nella riparazione dei tessuti, inclusa la regressione della fibrosi e la promozione della rigenerazione dei tessuti in vitro .

Riferiscono che sia le MSC derivate dal tessuto adiposo umano (AD-MSC-sEV) che le AD-MSC-?-sEV possono promuovere la motilità dei macrofagi e l’attività fagocitica. Inoltre, mostrano anche che gli AD-MSC-?-sEV contengono proteine ??inducibili dai macrofagi anti-infiammatori e possono controllare efficacemente l’infiammazione e la fibrosi in un modello murino di cirrosi. A seguito dell’applicazione di RNA-seq a cellula singola, hanno confermato che la terapia con AD-MSC-?-sEV può indurre cambiamenti trascrizionali multidimensionali. Presi insieme, questi risultati suggeriscono che i sEV derivati ??da AD-MSC possono influenzare la forma e la funzione dei macrofagi e reclutarli efficacemente nelle aree danneggiate, promuovendo così la riparazione del tessuto epatico danneggiato.

In un’intervista, il dottor Atsunori Tsuchiya della Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia, Scuola di Specializzazione in Scienze Mediche e Odontoiatriche, Università di Niigata, che faceva parte del gruppo di ricerca, ha detto: “Sia le cellule stromali mesenchimali che i macrofagi hanno effetti terapeutici per cirrosi epatica, tuttavia la relazione tra le cellule e i meccanismi d’azione non era chiara. Abbiamo sfidato questo problema “. Ha continuato aggiungendo: “Abbiamo scoperto il fatto importante che le vescicole extracellulari dell’interferone-? possono indurre i macrofagi di riparazione dei tessuti, che possono regredire la fibrosi e promuovere efficacemente la rigenerazione del fegato”. A queste parole ha fatto eco anche il dott.Suguru Takeuchi della Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia, Scuola di Specializzazione in Scienze Mediche e Odontoiatriche, Università di Niigata, che faceva anche parte del gruppo di ricerca, “Nel nostro studio precedente, abbiamo riportato che la somministrazione endovenosa di cellule stromali mesenchimali migrate al polmone, può funzionare come” cellule conduttrici “e influire sui macrofagi” cellule funzionanti “nel fegato”. “In questo studio abbiamo prima chiarito che le vescicole extracellulari delle cellule stromali mesenchimali sono molecole chiave per influenzare i macrofagi”, ha aggiunto il dottor Takeuchi.

Questo studio pilota proof-of-concept che integra la terapia con i macrofagi, ha un potenziale come strategia per il trattamento delle malattie del fegato utilizzando sEV precondizionati IFN-?. Tuttavia, l’ulteriore sviluppo e la determinazione dei meccanismi alla base dell’induzione della conta delle cellule Treg da parte delle MSC precondizionate IFN-? e degli sEV fanno ancora parte dei loro futuri piani di ricerca prima che questi risultati possano essere tradotti all’uomo in studi clinici controllati e graduali.

###

L’articolo “Piccole vescicole extracellulari derivate da cellule stromali mesenchimali precondizionate con interferone ? trattano efficacemente la fibrosi epatica” è stato pubblicato su npj Regenerative Medicine al DOI: 10.1038 / s41536-021-00132-4

Categorie:Ricerca

Con tag: