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Errori all’inizio della vita

Un uovo bovino dopo la fecondazione: i genomi parentali si trovano ancora in due pronuclei separati. Prima dell’unificazione, i cromosomi (magenta) si raggruppano all’interfaccia pronucleare. Parte del citoscheletro è di colore blu. Immagine al microscopio a super risoluzione.
CREDITO: MPI per Chimica Biofisica / Tommaso Cavazza e Melina Schuh

Il processo di combinazione delle informazioni genetiche materne e paterne è sorprendentemente soggetto a errori

Solo una fecondazione su tre porta a una gravidanza di successo. Molti embrioni non riescono a progredire oltre lo sviluppo iniziale. I biologi cellulari del Max Planck Institute (MPI) per la chimica biofisica di Göttingen (Germania), insieme ai ricercatori dell’Istituto di genetica degli animali da fattoria di Mariensee e altri colleghi internazionali, hanno ora sviluppato un nuovo sistema modello per lo studio dello sviluppo embrionale precoce. Con l’aiuto di questo sistema, hanno scoperto che gli errori si verificano spesso quando il materiale genetico di ciascun genitore si combina immediatamente dopo la fecondazione. Ciò è dovuto a un processo notevolmente inefficiente.

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Le cellule somatiche umane hanno tipicamente 46 cromosomi, che insieme trasportano le informazioni genetiche. Questi cromosomi vengono prima riuniti durante la fecondazione, 23 dallo sperma del padre e 23 dall’uovo della madre. Dopo la fecondazione, i cromosomi parentali esistono inizialmente in due compartimenti separati, noti come pronuclei. Questi pronuclei si muovono lentamente l’uno verso l’altro fino a quando non entrano in contatto. Gli involucri pronucleari quindi si dissolvono ei cromosomi parentali si uniscono.

La maggior parte degli embrioni umani, tuttavia, finisce con un numero errato di cromosomi. Questi embrioni spesso non sono vitali, rendendo l’unificazione errata del genoma una delle principali cause di aborto spontaneo e infertilità.

“Circa il 10-20 per cento degli embrioni che hanno un numero errato di cromosomi derivano dall’uovo contenente già troppi o troppo pochi cromosomi prima della fecondazione. Questo lo sapevamo già”, spiega Melina Schuh, direttrice dell’MPI per la chimica biofisica. “Ma come nasce questo problema in tanti più embrioni? Il tempo immediatamente dopo l’unione dello sperma e dell’ovulo – il cosiddetto stadio dello zigote – sembrava essere una fase estremamente critica per lo sviluppo dell’embrione. Volevamo scoprire perché questo è il caso.”

Approfondimenti da un nuovo sistema di modelli

Per le loro indagini, gli scienziati hanno analizzato video di microscopia di zigoti umani che erano stati registrati da un laboratorio in Inghilterra. Hanno inoltre deciso di trovare un nuovo organismo modello adatto per studiare in dettaglio lo sviluppo embrionale precoce. “Insieme ai nostri partner di collaborazione presso l’Institute of Farm Animal Genetics, abbiamo sviluppato metodi per lo studio di embrioni bovini vivi, che assomigliano molto agli embrioni umani”, spiega Tommaso Cavazza, uno scienziato del dipartimento di Schuh. “La tempistica delle prime divisioni cellulari è paragonabile negli embrioni umani e bovini. Inoltre, la frequenza dei cromosomi che si distribuiscono in modo errato è più o meno la stessa in entrambi i sistemi”. Un altro vantaggio di questo sistema modello è: gli scienziati hanno ottenuto le uova da cui si sono sviluppati gli embrioni bovini dagli scarti dei macelli,

Il team di Schuh ha fecondato le uova bovine in vitro e quindi ha utilizzato la microscopia a cellule vive per monitorare il modo in cui il materiale genetico dei genitori si unisce. Hanno scoperto che i cromosomi parentali si raggruppano all’interfaccia tra i due pronuclei. In alcuni zigoti, tuttavia, i ricercatori hanno notato che i singoli cromosomi non riuscivano a farlo. Di conseguenza, questi cromosomi andavano “persi” quando i genomi parentali si univano, lasciando i nuclei risultanti con troppo pochi cromosomi. Questi zigoti hanno presto mostrato difetti di sviluppo.

“Il raggruppamento dei cromosomi all’interfaccia pronucleare sembra essere un passo estremamente importante”, spiega Cavazza. “Se il raggruppamento fallisce, gli zigoti spesso commettono errori incompatibili con uno sviluppo sano dell’embrione”.

Dipendente da un processo inefficiente

Ma perché i cromosomi dei genitori spesso non riescono a raggrupparsi correttamente? I ricercatori di Max Planck sono stati in grado di scoprire anche questo, come riferisce Cavazza: “I componenti del citoscheletro e l’involucro nucleare controllano il movimento dei cromosomi all’interno dei pronuclei. Curiosamente, questi elementi guidano anche i due pronuclei l’uno verso l’altro. Quindi abbiamo a che fare con due processi strettamente collegati che sono essenziali, ma spesso vanno male. Pertanto, se un embrione si svilupperà in modo sano o meno dipende da un processo notevolmente inefficiente “.

Le scoperte degli scienziati sono rilevanti anche per la fecondazione in vitro negli esseri umani. Da tempo si discute se l’accumulo dei cosiddetti nucleoli all’interfaccia pronucleare negli zigoti umani possa essere utilizzato come indicatore della possibilità di fecondazione riuscita. Gli zigoti in cui questi componenti pronucleari si raggruppano tutti all’interfaccia hanno maggiori possibilità di svilupparsi con successo e potrebbero quindi essere utilizzati preferenzialmente per il trattamento della fertilità. “La nostra osservazione che i cromosomi devono raggrupparsi all’interfaccia per garantire uno sviluppo sano dell’embrione supporta questo criterio di selezione”, afferma Schuh.

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Pubblicazione originale

Cavazza T, Takeda Y, Politi AZ, Aushev M, Aldag P, Baker C, Choudhary M, Bucevi?ius J, Lukinavi?ius G, Elder K, Blayney M, Lucas-Hahn A, Niemann H, Herbert M, Schuh M.
Unificazione genomica parentale è altamente soggetto a errori negli embrioni di mammiferi.
Cell (2021) 7 maggio 2021

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