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Ecco a voi un potenziale trattamento per prevenire danni al fegato causati dall’obesità

Il team guidato da esperti di Cincinnati Children’s riporta il successo, nei topi, nel controllo di un sottogruppo di cellule del sistema immunitario che scatenano la steatosi epatica non alcolica (NAFLD)

Uno dei rischi per la salute particolarmente pericolosi dell’essere estremamente sovrappeso si verifica quando una persona obesa inizia ad accumulare grasso nel fegato.

Pubblicità e progresso

Questa condizione, la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), è la malattia epatica cronica più comune al mondo ed è la causa principale dei trapianti di fegato nei bambini e negli adulti. Senza tali trapianti, che sono disponibili solo per una piccola percentuale di pazienti, la NAFLD nel tempo può essere fatale. Infatti, (esclusi i danni al fegato legati all’alcol) più di 30.000 persone all’anno muoiono di NAFLD.

Per anni, il modo principale per trattare la NAFLD è stato attraverso l’uso di vari metodi di controllo del peso: programmi dietetici, regimi di esercizio fisico, farmaci di beneficio limitato, chirurgia bariatrica e altro ancora. Ma una volta che le persone sviluppano una NAFLD progressiva, la semplice perdita di peso non è sufficiente.

Ora, dopo anni di studio dei numerosi meccanismi coinvolti con l’obesità e la NAFLD, un team di 20 scienziati del Cincinnati Children’s riferisce di aver compiuto un significativo passo avanti. I loro risultati sono stati pubblicati online il 17 maggio 2021 su Cell Metabolism .

Presentazione delle celle ihTh17

Il team di ricerca riferisce che l’eccessiva deposizione di grasso nel fegato a causa dell’obesità può alterare il microambiente del fegato in un modo che attrae una popolazione altamente specifica di cellule T immunitarie al fegato. Queste “cellule CXCR3 + Th17 epatiche infiammatorie” o cellule “ihTh17” continuano a provocare un’infiammazione eccessiva e danni al fegato potenzialmente letali.

Il microambiente epatico steatotico guidato dall’obesità attraverso l’attivazione dell’asse CXCR3 dà origine a una popolazione distinta di sottogruppo di cellule infiammatorie epatiche Th17 (ihTh17), che utilizza preferenzialmente la via glicolitica e l’attività PKM2 per alimentare l’infiammazione dei tessuti e promuovere la progressione della NAFLD.
CREDITO Cincinnati for children’s

Eseguendo una serie di esperimenti utilizzando tessuti e cellule umani e più linee di topi geneticamente modificati, il team ha scoperto che l’obesità stessa innesca l’attività lungo un “percorso” molecolare che inizia con l’espressione eccessiva dei geni CXCL10 e CXCR3. Questa attività anormale attrae sempre più cellule ihTh17 al fegato. La conseguenza è un ciclo di feedback infiammatorio della terra bruciata che recluta ulteriori cellule immunitarie e danneggia progressivamente la funzionalità epatica.

Dopo aver tracciato il percorso di reclutamento del fegato delle cellule ihTh17, il team ha deciso di trovare un modo per interrompere il ciclo malsano dell’infiammazione. Hanno riscontrato successo con topi allevati privi di espressione del gene Pkm2 nelle loro cellule T, che sembra essere cruciale per continuare l’attività lungo il percorso CXCR3.

Quando a questi topi modificati sono state somministrate diete che inducono l’obesità, sono comunque ingrassati. Ma hanno subito danni al fegato notevolmente inferiori rispetto ai topi non modificati.

Successivamente, i ricercatori hanno testato tessuti umani raccolti da persone con NAFLD. Hanno confermato che molti dei geni chiave e delle attività molecolari che si verificano nei topi potrebbero essere rilevati anche nelle cellule epatiche umane.

“I nostri risultati dimostrano per la prima volta che le cellule ihTh17 rappresentano una componente importante del complesso mondo della patogenesi NAFLD”, afferma l’autore corrispondente Senad Divanovic, PhD , membro della Divisione di Immunobiologia a Cincinnati e primo autore Maria Moreno-Fernandez, PhD , borsista post-dottorato nel laboratorio Divanovic.

Apprendere di più su come regolare la funzione delle cellule ihTh17 e la loro interazione con le cellule del fegato e il sistema immunitario potrebbe portare a nuove terapie per ridurre i danni causati dalla NAFLD.

Prossimi passi

Ma l’approccio terapeutico utilizzato nei topi aiuterà anche le persone? È improbabile che l’editing genetico umano sia un’opzione accettabile per questa condizione in qualunque momento presto. Tuttavia, alcuni farmaci sono noti per essere in grado di bloccare l’attività di Pkm2, dice Divanovic.

Questi farmaci richiedono ancora una valutazione di laboratorio più approfondita. Infine, anche un composto promettente dovrebbe essere testato in studi clinici pluriennali. Ma ora, per la prima volta da anni, il team ha un promettente vantaggio da esplorare.

“Se riusciamo a modulare le risposte infiammatorie indesiderate associate alla NAFLD in modo mirato, potremmo essere in grado di migliorare il danno epatico e migliorare la sopravvivenza e la salute delle persone con NAFLD”, dice Divanovic.

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A proposito dello studio

Questi risultati riflettono le ultime intuizioni di scienziati, chirurghi e medici di Cincinnati Children’s che hanno dedicato molti anni alla ricerca sull’obesità. Il loro lavoro precedente ha migliorato la comprensione di come l’obesità modifichi l’attività metabolica, la funzione del sistema immunitario, la salute del cuore e altro ancora. Molti dei coautori di questa pubblicazione hanno precedentemente contribuito a stabilire la chirurgia bariatrica come un’opzione sicura per i bambini obesi che aiuta anche a invertire il diabete di tipo 2.

Oltre a Divanovic, hanno contribuito a questo studio i coautori di 15 divisioni di ricerca e servizi presso Cincinnati Children’s. Includono Maria E. Moreno-Fernandez (ne Fields) (autrice principale – Divisione di Immunobiologia); Daniel Giles (ora a Janssen); Jarren Oates (Divisione di Immunobiologia), Calvin Chan (Divisione di Immunobiologia), Michelle Damen (Divisione di Immunobiologia), Jessica Doll (Divisione di Immunobiologia), Traci Stankiewicz (Divisione di Immunobiologia), Xiaoting Chen (CAGE), Kashish Chetal (Divisione of Biomedical Informatics), Rebekah Karns (Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition), Matthew Weirauch (CAGE), Lindsey Romick-Rosendale (NMR Metabolomics Core), Stavra Xanthakos (Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition), Rachel Sheridan (ora a Dayton Children’s), Sara Szabo (Divisione di Patologia e Medicina di Laboratorio), Amy Shah (Divisione di Endocrinologia), Michael Helmrath (CuSTOM), Hitesh Deshmukh (Divisione di Neonatologia e Biologia Polmonare) e Nathan Salomonis (Divisione di Informatica Biomedica). I coautori includono anche Thomas Inge (ora al Children’s Hospital Colorado).

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