Donne e diabete

Le madri possono influenzare l’altezza della prole, la durata della vita e il rischio di malattie attraverso i mitocondri

Le variazioni regionali nel DNA mitocondriale suggeriscono un’interazione complessa con il DNA nucleare

I mitocondri – le “batterie” che alimentano le nostre cellule – svolgono un ruolo inaspettato in malattie comuni come il diabete di tipo 2 e la sclerosi multipla, conclude uno studio su oltre 350.000 persone condotto dall’Università di Cambridge.

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Lo studio, pubblicato oggi su Nature Genetics , ha scoperto che le varianti genetiche nel DNA dei mitocondri potrebbero aumentare il rischio di sviluppare queste condizioni, oltre a influenzare caratteristiche come l’altezza e la durata della vita.

C’erano anche prove che alcuni cambiamenti nel DNA mitocondriale erano più comuni nelle persone con ascendenza genetica scozzese, gallese o della Northumbria, il che implica che il DNA mitocondriale e il DNA nucleare (che rappresenta il 99,9% del nostro patrimonio genetico) interagiscono tra loro.

Quasi tutto il DNA che compone il genoma umano – il “modello” del corpo – è contenuto nei nuclei delle nostre cellule. Tra le altre funzioni, il DNA nucleare codifica per le caratteristiche che ci rendono individuali così come per le proteine ??che svolgono la maggior parte del lavoro nel nostro corpo.

Le nostre cellule contengono anche mitocondri, spesso denominati “batterie”, che forniscono l’energia per il funzionamento delle nostre cellule. Lo fanno convertendo il cibo che mangiamo in ATP, una molecola in grado di rilasciare energia molto rapidamente. Ciascuno di questi mitocondri è codificato da una piccola quantità di “DNA mitocondriale”. Il DNA mitocondriale costituisce solo lo 0,1% del genoma umano complessivo e viene trasmesso esclusivamente da madre a figlio.

Mentre gli errori nel DNA mitocondriale possono portare alle cosiddette malattie mitocondriali, che possono essere gravemente disabilitanti, fino ad ora c’erano poche prove che queste varianti possano influenzare malattie più comuni. Diversi studi su piccola scala hanno accennato a questa possibilità, ma gli scienziati non sono stati in grado di replicare i loro risultati.

Ora, un team dell’Università di Cambridge ha sviluppato una nuova tecnica per studiare il DNA mitocondriale e la sua relazione con le malattie e le caratteristiche umane in campioni prelevati da 358.000 volontari come parte della UK Biobank, un database biomedico su larga scala e una risorsa di ricerca.

La dott.ssa Joanna Howson, che ha svolto il lavoro mentre era al Dipartimento di sanità pubblica e cure primarie presso l’Università di Cambridge, ha dichiarato: “Utilizzando questo nuovo metodo, siamo stati in grado di cercare associazioni tra le numerose caratteristiche che sono state registrate per i partecipanti alla Biobanca del Regno Unito e vedere se c’è qualche correlazione con il DNA mitocondriale.

“A parte le malattie mitocondriali, generalmente non associamo varianti del DNA mitocondriale a malattie comuni. Ma quello che abbiamo dimostrato è che il DNA mitocondriale – che ereditiamo da nostra madre – influenza il rischio di alcune malattie come il diabete di tipo 2 e la SM oltre a una serie di caratteristiche comuni “.

Tra i fattori che risultano essere influenzati dal DNA mitocondriale ci sono: diabete di tipo 2, sclerosi multipla, funzionalità epatica e renale, parametri emocromocitometrici, durata della vita e altezza. Mentre alcuni degli effetti sono visti in modo più estremo nei pazienti con malattie mitocondriali ereditarie rare – ad esempio, i pazienti con malattia grave sono spesso più bassi della media – l’effetto in individui sani tende ad essere molto più sottile, probabilmente rappresentando solo pochi millimetri di altezza differenza, per esempio.

Ci sono diverse possibili spiegazioni su come il DNA mitocondriale eserciti la sua influenza. Uno è che le modifiche al DNA mitocondriale portano a sottili differenze nella nostra capacità di produrre energia. Tuttavia, è probabile che sia più complicato, interessando percorsi biologici complessi all’interno del nostro corpo, i segnali che consentono alle nostre cellule di operare in modo coordinato.

Il professor Patrick Chinnery dell’MRC Mitochondrial Biology Unit di Cambridge ha dichiarato: “Se si desidera un quadro completo delle malattie comuni, è chiaro che sarà necessario tenere conto dell’influenza del DNA mitocondriale. L’obiettivo finale degli studi sul nostro DNA è per comprendere i meccanismi che sono alla base di queste malattie e trovare nuovi modi per curarle. Il nostro lavoro potrebbe aiutare a identificare potenziali nuovi bersagli farmacologici “.

A differenza del DNA nucleare, che viene trasmesso sia dalla madre che dal padre, il DNA dei mitocondri viene ereditato esclusivamente dalla madre. Ciò suggerisce che i due sistemi vengono ereditati in modo indipendente e quindi non dovrebbe esserci alcuna associazione tra il DNA nucleare e mitocondriale di un individuo – tuttavia, questo non era ciò che ha scoperto il team.

I ricercatori hanno dimostrato che alcuni background genetici nucleari sono associati preferenzialmente a determinati background genetici mitocondriali, in particolare in Scozia, Galles e Northumbria. Ciò suggerisce che i nostri genomi nucleari e mitocondriali si sono evoluti – e continuano a evolversi – fianco a fianco e interagiscono tra loro.

Uno dei motivi che possono spiegare questo è la necessità di compatibilità. L’ATP è prodotto da un gruppo di proteine ??all’interno dei mitocondri, chiamato catena respiratoria. Ci sono oltre 100 componenti della catena respiratoria, 13 dei quali sono codificati dal DNA mitocondriale; il resto è codificato dal DNA nucleare. Anche se le proteine ??nella catena respiratoria vengono prodotte da due genomi differenti, le proteine ??devono intrecciarsi fisicamente come pezzi di un puzzle.

Se il DNA mitocondriale ereditato da un bambino non fosse compatibile con il DNA nucleare ereditato dal padre, il puzzle non si incastrerebbe correttamente, influenzando così la catena respiratoria e, di conseguenza, la produzione di energia. Ciò potrebbe influenzare sottilmente la salute o la fisiologia di un individuo, che nel tempo potrebbe essere svantaggioso da una prospettiva evolutiva. Al contrario, le partite sarebbero incoraggiate dall’evoluzione e quindi diventerebbero più comuni.

Ciò potrebbe avere implicazioni per il successo della terapia di trasferimento mitocondriale, una nuova tecnica che consente agli scienziati di sostituire i mitocondri difettosi di una madre con quelli di un donatore, impedendo così al suo bambino di avere una malattia mitocondriale potenzialmente pericolosa per la vita.

“Sembra che il nostro DNA mitocondriale sia abbinato al nostro DNA nucleare in una certa misura – in altre parole, non puoi semplicemente scambiare i mitocondri con qualsiasi donatore, così come non puoi prendere una trasfusione di sangue da nessuno”, ha spiegato il professor Chinnery . “Fortunatamente, questa possibilità è già stata presa in considerazione nell’approccio adottato dalla squadra di Newcastle che ha aperto la strada a questa terapia”.

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Lo studio è stato finanziato da Wellcome e dalla British Heart Foundation. Ulteriore supporto è stato fornito dal NIHR Cambridge Biomedical Research Center.

Riferimento

Yonova-Doing, E et al. Un atlante delle associazioni genotipo-fenotipo del DNA mitocondriale nella biobanca del Regno Unito. Nature Genetics ; 17 maggio 2021; DOI: 10.1038 / s41588-021-00868-1

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