Ricerca

Il blocco di una proteina nelle cellule del fegato protegge dall’insulino-resistenza e dalla malattia del fegato grasso

Mitocondri all’interno delle cellule del fegato (epatociti). CREDITO Mayuko Segawa, laboratorio Liesa presso UCLA Health

Un nuovo studio multi-istituto condotto da un team di ricercatori della David Geffen School of Medicine ha dimostrato che il blocco di una proteina chiamata ABCB10 nelle cellule del fegato protegge contro i livelli elevati di zucchero nel sangue e la malattia del fegato grasso nei topi obesi. Inoltre, l’attività ABCB10 ha provocato la resistenza all’insulina nelle cellule epatiche umane.

I risultati sono i primi a dimostrare che ABCB10 trasporta la biliverdina fuori dai mitocondri, le “centrali elettriche che generano energia” della cellula. La biliverdina è il precursore della bilirubina, una sostanza con proprietà antiossidanti. Di conseguenza, l’attività di trasporto di ABCB10 provoca un aumento della sintesi della bilirubina all’interno delle cellule del fegato in fase di steatosi epatica.

Pubblicità e progresso

SFONDO

La steatosi epatica non alcolica è strettamente collegata all’obesità e ad altri disturbi legati alla resistenza all’insulina e sta diventando sempre più comune in tutto il mondo, colpendo circa 100 milioni di persone negli Stati Uniti.

Il fegato filtra tutto ciò che le persone consumano e lo classifica per i nutrienti che rimarranno nel corpo o per le tossine che espellerà. Il fegato è anche uno degli organi più ricchi di mitocondri, i piccoli organelli nelle cellule che convertono il cibo in energia utilizzabile attraverso un processo chiamato metabolismo. Di conseguenza, i mitocondri producono alti livelli di radicali liberi, così come antiossidanti per mantenere questi radicali liberi a livelli sani. Sia i radicali liberi che gli antiossidanti svolgono un ruolo chiave nella regolazione del metabolismo e sono elevati nella resistenza all’insulina e nella malattia del fegato grasso.

Uno di questi antiossidanti è la bilirubina, una sostanza della bile gialla che viene rilasciata dalla scomposizione della biliverdina, il suo precursore della bile verde. La bilirubina è prodotta ad alti livelli nel fegato di persone con malattia del fegato grasso. Sia la biliverdina che la bilirubina si trovano naturalmente nel corpo e vengono rilasciate durante la disgregazione dell’eme – la molecola contenente ferro rosso intenso nei globuli rossi, che può essere vista nel colore cangiante dei lividi – dal verde (biliverdina) al giallo (bilirubina ).

Precedenti ricerche hanno stabilito che un lieve aumento del contenuto di bilirubina nel sangue potrebbe essere associato alla protezione dalle malattie metaboliche. Tuttavia, gli effetti del contenuto di bilirubina all’interno dei mitocondri e la loro relazione con la malattia del fegato grasso e la resistenza all’insulina, sono rimasti sconosciuti. Questo studio attuale mostra che l’aumento del contenuto di bilirubina all’interno dei mitocondri guidato dall’attività ABCB10 sta contribuendo alla malattia del fegato grasso.

METODI

Nello studio, i ricercatori hanno rimosso selettivamente la proteina ABCB10 dal fegato dei topi per verificare se la rimozione di ABCB10 ha influito sulla capacità dei topi obesi di tollerare il glucosio, se hanno sviluppato grasso nel fegato e quanto bene i mitocondri nel loro fegato stavano lavorando per convertirsi. nutrienti in energia utilizzabile.

Nei topi magri, i ricercatori non hanno trovato differenze nel metabolismo e nella salute quando ABCB10 è stato rimosso dal loro fegato, mentre nei topi obesi hanno scoperto che la rimozione di ABCB10 proteggeva dall’insulino-resistenza e dalla malattia del fegato grasso.

In secondo luogo, i ricercatori hanno misurato la bilirubina nei mitocondri delle cellule epatiche utilizzando sensori fluorescenti, oltre a testare ABCB10 purificato per determinare cosa trasporta ABCB10. Hanno scoperto che ABCB10 trasporta la biliverdina fuori dai mitocondri e aumenta la produzione di bilirubina nelle cellule del fegato, con la rimozione di ABCB10 che riduce il contenuto di bilirubina mitocondriale ai livelli osservati nei topi magri.

In terzo luogo, i ricercatori hanno scoperto che quando hanno ripristinato il contenuto di bilirubina nei mitocondri, i benefici sulla funzione dei mitocondri derivanti dalla rimozione di ABCB10 sono stati invertiti.

IMPATTO

Questi risultati fanno luce sulla rilevanza dell’associazione di alcune varianti genetiche ABCB10 con la resistenza all’insulina nel diabete di tipo 2. Sebbene sia ancora molto presto per trarre conclusioni, questi risultati potrebbero ispirare lo sviluppo di terapie che prendono di mira l’ABCB10 o la bilirubina mitocondriale nel fegato per invertire la malattia del fegato grasso negli individui obesi.

###

RIVISTA

Lo studio è pubblicato nel numero del 19 maggio di Science Translational Medicine .

DOI: 10.1126 / scitranslmed.abd1869

AUTORI

L’autore senior dello studio è il Dr. Marc Liesa e il primo autore è il Dr. Michael Shum, entrambi del Dipartimento di Medicina, Divisione di Endocrinologia; il Dipartimento di Farmacologia Molecolare e Medica presso la David Geffen School of Medicine dell’UCLA. Altri autori dello studio includono Vincent Gutierrez del Medical Scientist Training Program (MSTP) presso l’UCLA e Drs. ” Thorsten Althoff e Jeff Abramson del Dipartimento di Fisiologia dell’UCLA; Drs. Chitra A. Shintre e Liz Carpenter dell’Università di Oxford; Alexandra Saxberg, Melissa Martinez e la dottoressa Maria Zoghbi dell’Università della California, Merced; così come i ricercatori della Boston University School of Medicine; e l’Università di Cincinnati College of Medicine.