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Ripristino dell’orologio biologico premendo un interruttore

Modulazione reversibile dell’orologio circadiano mediante cronofotofarmacologia. Usando la luce per interconvertire due isomeri di una piccola molecola fotosensibile, è possibile stimolare il tempo cellulare. Mentre l’irradiazione con luce viola estende il normale orologio da 24 ore a 28 ore, la luce verde spegne questo effetto e riporta l’orologio alla normalità.
CREDITO; Issey Takahashi

L’orologio biologico è presente in quasi tutte le cellule di un organismo. Man mano che emergono sempre più prove che gli orologi in alcuni organi potrebbero non essere sincronizzati, è necessario indagare e reimpostare questi orologi localmente. Scienziati provenienti da Paesi Bassi e Giappone hanno introdotto un interruttore di accensione / spegnimento controllato dalla luce a un inibitore della chinasi, che influisce sulla funzione dell’orologio. Questo dà loro il controllo dell’orologio biologico nelle cellule coltivate e nei tessuti espiantati. Hanno pubblicato i loro risultati il ??26 maggio su Nature Communications .

La vita sulla Terra si è evoluta in un ciclo di 24 ore; di luce e buio, caldo e freddo. “Di conseguenza, le nostre cellule sono sincronizzate su queste oscillazioni di 24 ore”, afferma Wiktor Szymanski, professore di chimica radiologica presso il Centro medico universitario di Groningen. Il nostro orologio circadiano è regolato da un controller centrale nel nucleo soprachiasmatico, una regione del cervello direttamente sopra il nervo ottico, ma tutte le nostre cellule contengono un proprio orologio. Questi orologi consistono in un’oscillazione nella produzione e nella scomposizione di alcune proteine.

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Interruttore della luce

“Sta diventando sempre più chiaro che questi orologi possono essere interrotti negli organi o nei tessuti, il che può portare a malattie”, aggiunge il primo autore Dušan Kolarski, uno studente di dottorato del gruppo guidato da Ben Feringa, professore di chimica organica. E, naturalmente, sappiamo tutti del jet lag, che è causato dai viaggi attraverso fusi orari o dai problemi causati dal passaggio all’ora legale o dall’ora legale. “Sappiamo molto poco su come le nostre cellule coordinano queste oscillazioni o su come influiscono sul corpo se, ad esempio, un rene è sfasato con il resto del corpo”, aggiunge.

Per studiare questi effetti, sarebbe utile disporre di un farmaco che agisca sugli orologi e che possa essere attivato localmente. Quest’ultimo è qualcosa che i gruppi di Szymanski e Feringa hanno già fatto. Hanno creato diversi composti, come antibiotici o farmaci antitumorali, che potevano essere accesi e spenti con la luce. In precedenza, il biologo circadiano Tsuyoshi Hirota, professore associato presso l’Institute of Transformative Bio-Molecules dell’Università di Nagoya, in Giappone, ha sviluppato un inibitore della chinasi, longdaysin, che rallenta l’orologio circadiano a un ciclo che dura fino a 48 ore. Kolarski ha dotato questo longdaysin di un interruttore della luce che gli ha permesso di attivare o disattivare il composto con luce viola e verde, rispettivamente.

Questa immagine mostra il primo autore Dusan Kolarski (fila posteriore, a sinistra) con il team dell’Istituto di biomolecole trasformative dell’Università di Nagoya, in Giappone, inclusi i coautori Tsuyoshi Hirota (fila posteriore, al centro), Akiko Sugiyama (davanti, secondo da a sinistra) e Yoshiko Nagai (davanti, quarto da sinistra).
CREDITO: Institute of Transformative Bio-Molecules, Nagoya University

Fuso orario

Lo sviluppo di questo adattamento ha richiesto a Kolarski diversi anni, ma ne è valsa la pena. “È stato un vero” Tour de Force “scientifico e un bellissimo esempio di cooperazione interdisciplinare”, aggiunge Feringa. Insieme ai loro colleghi giapponesi dell’Università di Nagoya, gli scienziati dell’Università di Groningen hanno mostrato come il ciclo delle cellule in coltura è stato esteso da 24 a 28 ore mediante il trattamento con il derivato di longdaysin. La disattivazione con luce verde ha riportato il ciclo a poco più di 25 ore e la successiva riattivazione con luce viola lo ha riportato a 28 ore. “L’abbiamo anche usato in sezioni di tessuto dal nucleo soprachiasmatico del topo,” dice Kolarski. ‘ Le oscillazioni sono rallentate a un ciclo di 26 ore dopo il trattamento per diversi giorni con il derivato di longdaysin e sono tornate a un ciclo di 24 ore dopo la disattivazione con luce verde. ‘ “Questa regolazione reversibile fornirà un nuovo approccio all’analisi del modo in cui l’orologio di ciascuna cellula è organizzato a livello di tessuto per ottenere una comprensione più profonda del complesso sistema dell’orologio circadiano,” aggiunge Hirota.

Gli scienziati hanno anche aggiustato la fase dei cicli nelle cellule in coltura: un’attivazione di tre giorni del derivato di longdaysin seguita dalla disattivazione ha causato uno spostamento nel ciclo di 24 ore fino a sei ore. È come se le celle fossero sincronizzate con un fuso orario diverso. Gli esperimenti sono una prova di principio e permetteranno agli scienziati di studiare l’orologio circadiano in modo molto più dettagliato. Un passo successivo sarebbe l’uso di longdaysin negli animali. Kolarski: ‘L’originale longdaysin, senza l’interruttore, è stato usato prima nel pesce zebra. Ci piacerebbe molto provarlo sui topi. L’obiettivo non è correggere il jet lag, ma studiare l’effetto del longdaysin sulla fisiologia. ‘

Organi

Un farmaco attivato dalla luce come longdaysin sarà probabilmente usato solo per trattare condizioni gravi. “Possiamo effettivamente raggiungere parecchi organi con la luce, ad esempio con un endoscopio. Il tratto gastrointestinale e il sistema respiratorio sono facilmente raggiungibili, mentre altri tessuti possono richiedere piccole incisioni per inserire le fibre ottiche “, commenta Szymanski. Esistono anche diverse opzioni emergenti per generare luce all’interno di organi o tessuti, attraverso tecniche come la bioluminescenza o la sonoluminescenza. Sebbene questi livelli di luce siano ancora diversi ordini di grandezza al di sotto di quello che ci serve per azionare un interruttore. Lavoreremo duramente per aumentare la sensibilità nei prossimi anni, sottolineano sia Szymanski che Feringa. Kolarski aggiunge: “Ora abbiamo aperto un nuovo campo di studi. Infine,

Riepilogo semplice della scienza

Le cellule del nostro corpo seguono un ciclo di 24 ore, l’orologio circadiano. Le interruzioni di questo ciclo, ad esempio durante i turni notturni, possono causare malattie. Negli ultimi anni, è diventato chiaro che l’orologio può essere interrotto in singoli organi o tessuti. Per studiare e potenzialmente curare i problemi con gli orologi all’interno delle nostre cellule, scienziati olandesi e giapponesi hanno creato un composto che allungherà il ciclo di 24 ore e che può essere attivato o disattivato usando la luce. Hanno dimostrato che è possibile cambiare il ciclo di 24 ore nelle cellule o nei tessuti in un ciclo di 28 ore attivando il composto. Dopo la disattivazione, le cellule e i tessuti sono tornati a un ciclo quasi normale. Il composto può essere utilizzato per indagare sugli orologi all’interno delle nostre cellule e alla fine può essere utilizzato per trattare malattie causate da un orologio interrotto.

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Riferimenti: Dušan Kolarski, Carla Miró Vinyals, Akiko Sugiyama, Ashutosh Srivastava, Daisuke Ono, Yoshiko Nagai, Mui Iida, Kenichiro Itami, Florence Tama, Wiktor Szymanski, Tsuyoshi Hirota e Ben L. Feringa: modulazione reversibile del tempo circadiano con cronofotologia. Nature Communications , 26 maggio 2021

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