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Nuova potenziale terapia per la steatosi epatica

A human liver between two palms of a woman on  blue and green background. The concept of a healthy liver.

In un sottogruppo di pazienti con lipodistrofia parziale e/o NASH, l’ormone leptina può essere sfruttato come agente terapeutico per spostare il grasso fuori dal fegato

In quelli con malattia del fegato grasso, il grasso di una persona va al fegato invece che al tessuto adiposo, sia a causa dell’assenza di depositi di grasso, che si osserva nella rara malattia genetica lipodistrofia, sia perché i depositi sono troppo pieni, come si vede nelle persone con obesità.

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Un terzo di queste persone svilupperà la steatoepatite non alcolica, o NASH, una forma avanzata di steatosi epatica causata da infiammazione progressiva e cicatrici nell’organo.

Nel 2002, l’endocrinologa della Michigan Medicine Elif Oral, MD , che all’epoca si era appena trasferita dal National Institutes of Health , ha pubblicato la sua scoperta che i pazienti con lipodistrofia grave mancano di leptina, un ormone che aiuta a frenare l’appetito e controllare l’aumento di peso. Quando viene somministrata la leptina come integratore, le gravi anomalie metaboliche del paziente come la NASH sono migliorate sostanzialmente.

Oral si è rivolto a UM per studiare ulteriormente il ruolo della leptina, ora nelle forme più comuni di NASH. Quasi due decenni dopo, il suo team di ricerca ha scoperto che, a causa di una carenza di leptina o della presenza di lipodistrofia parziale, i pazienti con NASH e livelli di leptina relativamente bassi possono mobilitare il grasso in eccesso nel loro fegato, fuori dal loro fegato, e aiutare a invertire la loro condizione sottoposti a terapia con leptina .

“La lipodistrofia parziale familiare spesso accompagna la NASH. È una condizione genetica rara in cui i pazienti hanno una mancanza di grasso nelle estremità ma rimangono grassi nella parte superiore del corpo”, ha spiegato Oral. “Volevo testare l’effetto della leptina sia in quelli con questa rara condizione sia in quelli che si presentano semplicemente con la NASH per vedere se ci sarebbe stata una differenza nei risultati terapeutici”.

Questo lavoro, che è il primo del suo genere negli esseri umani e raccoglie ricerche da tre diversi studi, ha dimostrato che la leptina è un segnale importante nella regolazione della deposizione di grasso nel fegato e nell’invertire la deposizione di grasso e la sua successiva NASH.

Durante la vita dello studio, il produttore di leptina è cambiato più volte, ponendo sostanziali ostacoli burocratici da superare per il team di ricerca.

“Avrei potuto passare a qualcosa di più facile da studiare, ma volevo vederlo fino in fondo. Questo è il lavoro della mia vita”, ha detto Oral. “Sono grato a tutti i miei collaboratori e coautori per essere rimasti con me durante tutto questo”.

Delineato in Med: Cell Press , Oral e il suo team hanno condotto due studi in aperto studiando nove pazienti maschi con NASH e livelli di leptina relativamente bassi (meno di 9 ng/ml) e 23 pazienti con lipodistrofia parziale e NASH. Entrambi i gruppi hanno ricevuto la terapia con leptina sotto forma di metreleptina per un anno.

Gli studi consistevano in pazienti di sesso maschile perché Oral ha scoperto che il 35-40% degli uomini che avevano misurato i livelli di leptina avevano livelli inferiori al venticinquesimo percentile del loro peso corporeo, rendendoli candidati ideali allo studio.

“Non tutta la NASH è uguale. C’è una vasta distribuzione dei livelli di leptina in questa popolazione di pazienti”, ha detto Oral. “Alti livelli di leptina, osservati nell’obesità, possono effettivamente essere causa di NASH, quindi era importante selezionare attentamente i partecipanti allo studio per i bassi livelli”.

Dopo biopsie epatiche accoppiate in cieco, è stato riscontrato che entrambi i gruppi avevano una riduzione del grasso nel fegato e un punteggio NASH inferiore dopo 12 mesi di terapia con leptina. I pazienti avevano anche una migliore sensibilità all’insulina e peso corporeo.

I risultati sono applicabili solo alla leptina, ma Oral pensa che altre molecole o trattamenti che attivano la leptina nel corpo potrebbero essere oggetto di studi futuri nel tentativo di ampliare la finestra terapeutica per questi pazienti.

Dopo che l’obesità si è stabilita, c’è poco da guadagnare dando a qualcuno la leptina. Tuttavia, un paziente in stato di sovrappeso precoce può trarre vantaggio dalla terapia con leptina, ispirando il team di ricerca a studiare la leptina come opzione preventiva per il controllo del peso in coloro che rischiano di superare la soglia dell’obesità e di sviluppare più grasso nel fegato.

“Anche se questi risultati sono stati incoraggianti, questo giustifica un processo più ampio”, ha detto Oral. “Ma non ci sono trattamenti approvati per la NASH di qualsiasi forma, quindi avere una terapia che può aiutare almeno una frazione di questi pazienti è eccitante”.

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Questo studio è stato finanziato dal National Institutes of Health, concessione R03 DK074488 e R01 DK088114.

Documento citato: “Terapia con metreleptina per la steatoepatite non alcolica: interventi terapeutici in aperto in due diversi contesti clinici”, Med: Cell Press . DOI: 10.1016/j.medj.2021.04.001

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