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La nuova terapia anticorpale può invertire la retinopatia diabetica e altre condizioni oculari

I professori Stéphane Angers e Sachdev Sidhu nella foto al Donnelly Center prima della pandemia di COVID-19. Credito: Università di Toronto

L’insulina farmaco salvavita per il diabete, sviluppata all’Università di Toronto 100 anni fa, è stata la prima terapia biologica, una proteina per curare le malattie. Un secolo dopo, una nuova terapia biologica sviluppata anche dai ricercatori della U of T ha il potenziale per invertire una comune complicanza del diabete.

Un team guidato da Stéphane Angers, professore e decano associato della ricerca presso la Facoltà di Farmacia Leslie Dan, e Sachdev Sidhu, professore di genetica molecolare presso il Donnelly Center for Cellular and Biomolecular Research, ha sviluppato un anticorpo sintetico come trattamento promettente per il diabete retinopatia, che provoca cecità e colpisce circa il 30% dei pazienti diabetici.

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I ricercatori hanno testato l’anticorpo sia in colture cellulari che su topi e la rivista EMBO Molecular Medicine ha pubblicato oggi i risultati.

“Questo studio ha dimostrato che questi anticorpi sono terapie molto interessanti per ripristinare i difetti della barriera emato-retina “, ha detto Rony Chidiac, un borsista post-dottorato nel laboratorio di Angers e autore principale dello studio. “Dà nuove speranze per il trattamento di malattie degli occhi come la retinopatia diabetica e la degenerazione maculare”.

Angers e il suo team sono esperti nella via di segnalazione delle cellule Wnt, cruciale per la formazione e il mantenimento della barriera emato-retina, una barriera fisiologica che impedisce alle molecole di entrare nella retina.

Quando il percorso di segnalazione viene interrotto, il che può verificarsi a causa di mutazioni genetiche in rare condizioni oculari come la malattia di Norrie o quando l’ossigeno tissutale è basso, come nella retinopatia diabetica, i vasi sanguigni possono perdere liquido, causando danni agli occhi.

In precedenti ricerche, Angers aveva collaborato con Sidhu al Donnelly Center per sviluppare un catalogo di anticorpi sintetici in grado di attivare la segnalazione di Wnt.

La loro nuova pubblicazione descrive come uno degli anticorpi, attivando specificamente il complesso del recettore Frizzled4-LRP5, abbia stimolato con successo la segnalazione di Wnt nella barriera emato-retina e ripristinato efficacemente la funzione di barriera.

L’anticorpo si lega a due recettori chiave della superficie cellulare (Frizzled4 e LRP5) avvicinandoli e questa vicinanza indotta attiva il percorso Wnt che mantiene i vasi sanguigni.

Il team ha prima testato l’anticorpo in colture cellulari e ha scoperto che si trattava di un modo estremamente preciso per attivare la via di segnalazione e ripristinare la funzione di barriera. Hanno quindi testato l’anticorpo in diversi modelli di topo in collaborazione con Harald Junge dell’Università del Minnesota e AntlerA Therapeutics, una start-up fondata da Angers e Sidhu. Un modello rappresentava una condizione genetica dell’occhio e uno rappresentava la retinopatia diabetica.

Sorprendentemente, l’anticorpo ha ripristinato la funzione di barriera e corretto la formazione dei vasi sanguigni retinici in questi topi. Inoltre, ha normalizzato la formazione patologica di nuovi vasi sanguigni , una delle conseguenze di una barriera emato-retinica che causa ulteriori danni agli occhi.

Con i promettenti risultati preclinici dell’anticorpo, AntlerA Therapeutics ora guiderà la commercializzazione e la traduzione in studi clinici.

Mentre i risultati dell’attuale studio si concentrano sulle condizioni oculari, le somiglianze tra la barriera emato-retina e la barriera emato-encefalica significano che le sue applicazioni potrebbero essere molto più ampie delle condizioni oculari.

“La vascolarizzazione retinica è stata la prima indicazione e abbiamo nuovi finanziamenti per esplorare il ruolo di questo percorso in altri contesti”, ha affermato Angers. “Ad esempio, stiamo testando se questo anticorpo potrebbe avere implicazioni nella barriera emato-encefalica e se potrebbe riparare la barriera nel contesto dell’ictus”.

“Abbiamo trovato un modo per attivare la segnalazione Wnt in modo molto preciso per avere una valida opportunità terapeutica e curare effettivamente queste malattie”, ha aggiunto Chidiac. “Prevediamo che questo potrebbe avere un impatto enorme in diverse applicazioni nella medicina rigenerativa”.


Ulteriori informazioni: Rony Chidiac et al, un anticorpo surrogato Norrin/Wnt stimola la funzione di barriera delle cellule endoteliali e salva la retinopatia, EMBO Molecular Medicine (2021). DOI: 10.15252/emmm.202113977

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