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Le terapie con cellule T di nuova generazione mirano a tumori, malattie autoimmuni e altro ancora

Un gruppo di cellule T killer (verde e rosso) che circondano una cellula cancerosa (blu, al centro). Attestazione: NIH

Le cellule T, cellule immunitarie che pattugliano i nostri corpi in cerca di guai, sono diventate un punto centrale per gli scienziati della UC San Francisco che lavorano sulle terapie cellulari viventi, un approccio che vede le cellule stesse come una forma di medicina.

“Dal mio punto di vista non esiste un sistema più importante nel corpo del sistema immunitario, in particolare le cellule T”, ha affermato Jeffrey Bluestone, Ph.D., professore emerito di medicina presso l’UCSF Diabetes Center e CEO della società di terapia con cellule T Sonoma Bioterapia. “Le cellule T sono potenti, diverse e circolano in ogni tessuto dalla testa ai piedi. Svolgono un ruolo fondamentale nel mantenere un corpo umano sano”.

Pubblicità e progresso

Le cellule T in realtà includono un gruppo eterogeneo di cellule con ruoli specializzati. Le cosiddette cellule T killer attaccano gli invasori stranieri, mentre le cellule T helper rilasciano segnali per orchestrare la risposta immunitaria complessiva. Una volta neutralizzata una minaccia, un altro sottoinsieme, i linfociti T regolatori, produce fattori antinfiammatori che bloccano la risposta immunitaria.

La gamma di comportamenti dei linfociti T e la loro capacità di sopravvivere per anni nel nostro corpo li ha resi candidati attraenti per le terapie cellulari viventi . I ricercatori dell’UCSF stanno trovando modi per modificare le cellule T per migliorare la nostra risposta immunitaria contro i tumori e le infezioni virali e per calmare la nostra risposta immunitaria nei disturbi autoimmuni. Sfruttare il potere dei sistemi del corpo per creare terapie adattive è al centro della nuova Living Therapeutics Initiative dell’Università , che fornirà nuove strutture, risorse e leadership in questo settore.

“Le terapie a cui siamo abituati utilizzano farmaci “stupidi”, con un solo trucco”, ha affermato Qizhi Tang, Ph.D., professore associato di chirurgia e direttore del Transplantation Research Lab. “Le terapie cellulari viventi possono essere pensate come farmaci intelligenti: vanno dove devono andare e tirano fuori una varietà di meccanismi per affrontare la situazione. E le cellule T hanno un arsenale di strumenti integrato”.

Migliorare l’attacco

Negli ultimi anni, gli scienziati hanno dotato le cellule T killer di geni per recettori speciali che corrispondono a molecole specifiche, note come antigeni, sulle cellule cancerose, trasformando la loro naturale funzione di ricerca e distruzione contro i tumori. Le cellule T prelevate da un paziente vengono modificate in laboratorio e quindi reinfuse nel corpo. L’approccio, chiamato CAR-T, ha fatto miracoli per i tumori del sangue, ma non è stato efficace contro i tumori solidi, che sono più difficili da distinguere dai tessuti sani. Ad esempio, i medici non sono ancora riusciti a utilizzare i tradizionali CAR-T contro i tumori cerebrali aggressivi, noti come glioblastomi, in parte perché i comuni antigeni del glioblastoma si trovano anche su tessuti sani e non cerebrali come nel fegato e nei reni.

Per rendere le cellule CAR-T “più intelligenti” e più esigenti, i ricercatori dell’UCSF hanno aperto la strada a modi per “programmare” le abilità computazionali di base nelle cellule T. Per i glioblastomi, i ricercatori dell’UCSF stanno programmando le cellule CAR-T per sferrare un attacco contro l’antigene bersaglio solo quando hanno rilevato per la prima volta che si trovano nel cervello. Queste cellule intelligenti possono circolare in sicurezza nel resto del corpo senza rischi per i tessuti normali.

Tali cellule CAR-T di nuova generazione, sviluppate da Wendell Lim, Ph.D., cattedra e Byers Distinguished Professor di farmacologia cellulare e molecolare, Hideho Okada, MD, Ph.D., il Kathleen M. Plant Distinguished Professor di chirurgia neurologica, e Kole Roybal, Ph.D., professore associato di microbiologia e immunologia, tra gli altri, hanno mostrato risultati promettenti in vari modelli di cancro difficili da trattare, inclusi glioblastomi, cancro ovarico e cancro al seno.

Con un finanziamento adeguato, queste nuove cellule CAR-T potrebbero essere testate in pazienti con glioblastoma in appena un paio d’anni, secondo Okada, un esperto di tumori cerebrali. “Questa scienza è pronta a muoversi verso gli studi clinici”, ha detto.

In combinazione con i recenti progressi nell’editing genetico CRISPR, le terapie a base di cellule T hanno il potenziale per trattare anche alcune delle malattie più oscure. Ad esempio, gli scienziati dell’UCSF e i membri del Weill Neurohub stanno ingegnerizzando le cellule T per inseguire il virus alla base della leucoencefalopatia multifocale progressiva, una malattia neurologica rara ma fatale. CRISPR, uno strumento di editing genetico veloce, conveniente e preciso, ha permesso ai ricercatori di testare molte modifiche alle cellule T umane per trovare la programmazione ideale di cui le cellule T hanno bisogno per combattere il virus. In teoria, l’efficienza di CRISPR potrebbe consentire agli scienziati di personalizzare le cellule T per colpire una vasta gamma di malattie umane.

“Con CRISPR possiamo effettivamente prendere le cellule T e riprogrammarle in modi molto mirati e precisi per trasformare quelle cellule in un nuovo tipo di medicina cellulare”, ha affermato Alexander Marson, MD, Ph.D., direttore del Gladstone-UCSF Institute of Immunologia genomica, che fa parte dello sforzo per trattare la leucoencefalopatia multifocale progressiva con le cellule T.

Le terapie con cellule T di nuova generazione mirano a tumori, malattie autoimmuni e altro ancora
Le cellule T regolatorie umane sono mostrate in coltura. Credito: Qizhi Tang, PhD

Autoimmunità calmante

Mentre le cellule T killer attaccano, le cellule T regolatorie aiutano a pompare i freni per impedire al sistema immunitario di rivoltarsi contro il nostro stesso tessuto sano. Le cellule T regolatorie impiegano più di una dozzina di meccanismi che sopprimono l’attivazione e la funzione delle cellule immunitarie iperattive . Un’interruzione di questa funzione può portare a malattie autoimmuni.

Nel 2004, Tang, Bluestone e colleghi hanno scoperto che il trasferimento di cellule T regolatorie sane a topi con diabete autoimmune potrebbe curare i topi della malattia. (Nel diabete di tipo 1, si ritiene che le cellule T regolatorie inefficaci siano la causa principale della distruzione autoimmune delle cellule beta del pancreas che producono insulina). programma attivo di terapia con cellule T regolatorie nel mondo”, ha affermato Tang. Il programma ha ora 10 studi clinici in corso su malattie autoimmuni come diabete e lupus e per mitigare il rischio di rigetto del trapianto da parte del sistema immunitario.

I ricercatori stanno persino esaminando se le cellule T regolatorie potrebbero aiutare a curare il COVID-19, i cui sintomi mortali sono causati da una risposta infiammatoria fuori controllo da parte del sistema immunitario .

“UCSF è già un leader mondiale nella ricerca sulla terapia con cellule T”, afferma Marson. “E riunire tutte queste discipline in questo ambiente collaborativo significa che il ritmo della scoperta si sta muovendo più velocemente di quanto chiunque di noi avrebbe potuto immaginare”.

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