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#ADA2021 Dati STEP: Semaglutide promette una “nuova era” nella terapia medica per l’obesità

L’efficacia superiore nella perdita di peso con l’agonista del recettore GLP-1 semaglutide dimostrata negli studi di fase 3 STEP suggerisce che i medici hanno una nuova opportunità per controllare l’obesità e le sue complicanze mediche, incluso il diabete di tipo 2.

In una panoramica del programma di sperimentazione clinica Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity (STEP), i ricercatori hanno affermato che il semaglutide 2,4 mg (Wegovy, Novo Nordisk) è probabile che “inaugura una nuova era” nel trattamento medico dell’obesità – uno in cui specifico obiettivi di perdita di peso sono realizzabili, dove l’efficacia può avere un impatto maggiore sulle complicanze e dove i fattori di rischio clinicamente importanti per le malattie cardiovascolari possono essere ridotti.

Pubblicità e progresso

“Ma per essere efficace, il semaglutide deve essere usato”, ha detto Lee M. Kaplan, MD, PhD, direttore dell’Obesity, Metabolism and Nutrition Institute presso il Massachusetts General Hospital, durante una presentazione virtuale alle sessioni scientifiche dell’American Diabetes Association. “L’obesità deve essere riconosciuta come una malattia a sé stante, oltre che un fattore di rischio per numerose altre malattie. L’accesso equo al trattamento dell’obesità deve essere ampliato e gli operatori sanitari devono assumersi maggiori responsabilità per il controllo di questo grave problema”.

Valutare gli STEP

Come riportato in precedenza, la FDA ha approvato l’iniezione settimanale di 2,4 mg di semaglutide a giugno per la gestione cronica del peso negli adulti con obesità o sovrappeso e almeno una condizione correlata al peso. La decisione dell’agenzia lo ha reso il primo farmaco approvato per la gestione del peso cronico negli adulti con obesità generale o sovrappeso dal 2014.

L’approvazione arriva dopo la pubblicazione dei quattro studi STEP di fase 3, ciascuno dei quali aveva gli stessi endpoint coprimari di variazione percentuale del peso corporeo e riduzione del peso di almeno il 5% dal basale a 68 settimane rispetto al placebo. I ricercatori hanno utilizzato la stima primaria per valutare gli effetti indipendentemente dall’interruzione del trattamento o dagli interventi di salvataggio.

Lo studio chiave STEP 1 , pubblicato nel New England Journal of Medicine a febbraio, ha incluso 1.961 adulti senza diabete con obesità o sovrappeso con una condizione di comorbidità correlata al peso. I ricercatori hanno assegnato casualmente ai partecipanti semaglutide 2,4 mg o placebo; entrambi i gruppi hanno ricevuto un intervento sullo stile di vita. I ricercatori hanno scoperto che la variazione media del peso corporeo dal basale alla settimana 68 era -14,9% per il gruppo semaglutide e -2,4% per il gruppo placebo, per una differenza di trattamento stimata di -12,4 punti percentuali (IC 95%, da -13,4 a -11,5 ). I partecipanti assegnati a semaglutide hanno perso una media di –15,3 kg rispetto a –2,6 kg nel gruppo placebo, per una differenza di trattamento stimata di –12,7 kg (IC 95%, da –13,7 a –11,7).

“Il peso non si è stabilizzato fino a circa 68 settimane; questa è la prima volta che vediamo quel tipo di perdita di peso a lungo termine negli studi sull’obesità “, ha detto Robert Kushner, MD , professore di medicina e educazione medica presso la Northwestern University Feinberg School of Medicine, durante una panoramica dei quattro studi.

STEP 2, pubblicato a marzo su The Lancet, includeva 1.210 adulti con diagnosi di diabete di tipo 2 con sovrappeso o obesità. A 68 settimane, il cambiamento stima del peso medio corporeo dal basale è stata del 9,6% con semaglutide 2,4 mg vs 3,4% con placebo, per una differenza di trattamento stimata di 6,2 punti percentuali (IC 95%, da 7,3 a 5,2). Alla settimana 68, più pazienti trattati con semaglutide 2,4 mg hanno ottenuto riduzioni di peso di almeno il 5% rispetto al placebo (68,8% contro 28,5%), per un OR di 4,88 (IC 95%, 3,58-6,64).

“Un terzo degli individui in questo studio ha raggiunto almeno il 20% di perdita di peso o più”, ha detto Kushner. “Questo è fenomenale per le prove di perdita di peso.”

STEP 3 , pubblicato su JAMA a febbraio, ha valutato l’effetto di semaglutide 2,4 mg sul peso corporeo in 611 adulti con obesità ma senza diabete quando aggiunto a terapia comportamentale intensiva (30 visite di consulenza) con una dieta ipocalorica iniziale per 8 settimane. A 68 settimane, semaglutide più terapia comportamentale intensiva e una dieta ipocalorica hanno portato a riduzioni del peso corporeo del 16% rispetto al 5,7% del placebo ( P < 0,001).

“La perdita di peso in media a 68 settimane è stata di circa l’1% superiore rispetto allo studio STEP 1, che non ha ricevuto una terapia comportamentale intensiva”, ha affermato Kushner. “Se guardi alla perdita di peso categorica, non vedi molta differenza. Per riassumere, i dati suggeriscono che la semaglutide con una breve consulenza mensile sullo stile di vita è sufficiente da sola per produrre una perdita di peso media del 15%. Ciò ha profonde implicazioni per l’uso pratico di questo farmaco nelle cure primarie”.

STEP 4 , pubblicato su JAMA a marzo, ha valutato la continua perdita di peso o il mantenimento del peso tra 535 adulti con obesità che hanno continuato la terapia con semaglutide oltre le 20 settimane rispetto ai 268 partecipanti che sono passati al placebo a 20 settimane. Dopo la randomizzazione, la variazione ponderale media stimata dalla settimana 20 alla settimana 68 è stata di -7,9% con semaglutide continuato rispetto a un aumento medio del 6,9% tra i partecipanti passati al placebo, per una differenza di -14,8 punti percentuali (IC 95%, -16 a –13,5).

“Questo ci ricorda la biologia dell’obesità e l’effetto del trattamento farmacologico”, ha detto Kushner. “Se rimuovi il farmaco, la malattia inizia a tornare”.

Variabilità nella risposta

Kaplan ha affermato che un terzo dei partecipanti che hanno ricevuto semaglutide 2,4 mg ha avuto almeno il 20% di perdita di peso e l’11% dei partecipanti ha avuto almeno il 30% di perdita di peso, avvicinandosi all’efficacia della chirurgia bariatrica.

Tuttavia, quasi il 10% dei partecipanti senza diabete e più del 30% dei partecipanti con diabete di tipo 2 hanno avuto una perdita di peso inferiore al 5%.

“Mentre la risposta media e complessiva alla perdita di peso è eccellente per questo farmaco, questa distribuzione ci dice che alcune persone … mostreranno una perdita di peso inferiore al 5%”, ha detto Kaplan. “Non dovremmo essere dissuasi dal fatto che alcuni pazienti non perderanno tanto peso con questo farmaco dal trattare altri pazienti che lo faranno”.

Kaplan ha affermato che quando emergono terapie migliori per il trattamento dell’obesità, inclusa la semaglutide, i medici possono aspettarsi benefici ancora maggiori in termini di comorbidità e persino di riduzione del rischio di mortalità.

“Come altre terapie anti-obesità, c’è una grande variabilità da paziente a paziente nei suoi effetti”, ha detto Kaplan. “Il fallimento in un paziente non predice la risposta in un altro, e dovremmo sempre ricordarlo mentre trattiamo pazienti diversi con questi farmaci”.


Fonte: 

Kaplan LM, et al. 3-CT-SY27. Presentato a: Sessioni scientifiche dell’American Diabetes Association, 25-29 giugno 2021 (riunione virtuale).

Divulgazioni: Kaplan riferisce di aver ricevuto compensi per consulenze da Eli Lilly, Gelesis, GI Dynamics, Intellihealth, Johnson & Johnson, Novo Nordisk, Pfizer, Rhythm Pharmaceuticals, NIH e Obesity and Nutrition Institute. Kushner riferisce di essere membro di un comitato consultivo e di aver ricevuto borse di ricerca da Novo Nordisk.

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