ADA2021

#ADA2021 I contributi della #JDRF in fatto di #T1D

Le sessioni scientifiche dell’American Diabetes Association sono qui! Fino al 29 giugno gli scienziati presenteranno alcuni degli argomenti più aggiornati, dalla sostituzione delle cellule beta alle terapie immunitarie alle complicanze, il tutto con il risultato di cambiare le cose per la comunità del diabete di tipo 1 (T1D). Ecco i dott. Danny Chou, Peter Arvan, Jeffrey Millman ed Efsun Arda, che condivideranno i loro punti chiave dal giorno 2, con il loro commento nel video e sotto:

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Danny Chou, Ph.D. 
Assistant Professor di Biochimica, Stanford University 
I pro ei contro dei nuovi approcci per prevenire e gestire l’ipoglicemia nelle terapie del diabete

Il dottor Chou ha parlato dei suoi sforzi per ridurre l’ipoglicemia. L’ipoglicemia è uno degli episodi più pericolosi per le persone con diabete, perché quando si overdose accidentalmente di insulina, l’ipoglicemia è un evento grave. Hanno sviluppato alcuni approcci diversi che secondo lui possono rendere l’inserimento dell’insulina più reattivo ai livelli di glucosio nel sangue circolante. Il Dr. Chou lo ha progettato in modo tale che la solubilità aumenti quando il livello di circolazione è più alto, raggiungendo istantaneamente il flusso sanguigno in modo da indurre l’assorbimento del glucosio e ridurre i livelli di glucosio nel sangue. Ha dimostrato di poter iniettare un’enorme dose di insulina, da circa 20 volte a 30 volte superiore a quella che avrebbe iniettato in questo modello specifico, e i livelli di glucosio nel sangue rimarranno a circa cento milligrammi al giorno per decilitro. “Quindi”, ha detto il dottor Chou, “questo è fantastico”.

Peter Arvan, MD, Ph.D. 
Capo della Divisione di Metabolismo, Endocrinologia e Diabete, Università del Michigan 
Insulina al suo centesimo compleanno

L’interesse del Dr. Arvan è nella biosintesi dell’insulina. Ha parlato dei diversi passaggi necessari per produrre la proteina, che si rivela un processo molto complicato, molto simile a una catena di montaggio in una fabbrica. Viene prodotta una proteina iniziale, che è più grande del prodotto finale di insulina. La proteina iniziale è chiamata pre-proinsulina e deve essere consegnata in un apposito compartimento della cellula per iniziare il suo viaggio, per essere trasformata in insulina ed essere inviata al flusso sanguigno in risposta al glucosio. A quanto pare, ci sono una serie di difetti che possono portare la proteina a non raggiungere nemmeno il compartimento iniziale.

Si scopre anche che la consegna della molecola di insulina appena prodotta in quel compartimento iniziale è essa stessa regolata dal glucosio e l’incapacità di regolare alcune proteine ????necessarie per produrre il prodotto insulinico si tradurrà in un fallimento nella produzione di insulina, e questo provocare il diabete.

Il dott. Arvan ha anche discusso dell’idea che dopo il precursore precoce dell’insulina, noto come proinsulina, dopo che la proteina si trova all’interno del compartimento iniziale per il quale è necessaria la biosintesi dell’insulina, la proteina deve piegarsi in una certa forma e non così si traduce in un’incapacità della proteina di muoversi mai attraverso la cellula beta pancreatica per diventare insulina. Ha dimostrato una serie di diverse mutazioni che riguardano l’incapacità di piegare la proteina e di veicolarla attraverso la cellula beta per produrre insulina, e che può provocare una forma di diabete estremamente grave, incluso il diabete che può verificarsi durante i primissimi 30 giorni di vita.

Jeffrey Millman, Ph.D. 
Professore Associato di Medicina e Ingegneria Biomedica, Washington University School of Medicine di St. Louis 
Generazione di cellule beta da cellule staminali – Stato dell’arte

Negli ultimi anni, ci sono stati molti gruppi che hanno segnalato procedure per la produzione essenzialmente di cellule e tessuti che secernono insulina in laboratorio. Ciò include il lavoro recente del mio gruppo che ha riferito durante la sessione di oggi che ora siamo in grado di produrre queste cellule a un numero così elevato e con una qualità così elevata in termini di capacità di rispondere allo zucchero e secernere insulina che siamo effettivamente in grado di trapiantare queste cellule e curare il diabete funzionale nei topi.Questo è un aspetto importante della sessione di oggi, è il lavoro del mio gruppo che, e di molti altri che hanno parlato alla sessione, tra cui Julie Sneddon, Paul Cadue e Jim Wells, che questa tecnologia è davvero avanzata, in modo che la terapia sostitutiva cellulare sembra molto più una possibilità che è all’orizzonte.

L’idea di base qui è che invece di un paziente che ha bisogno di controllare manualmente i propri zuccheri e iniettarsi insulina più volte al giorno, o usando una pompa ovviamente, invece queste cellule trapiantate sarebbero in grado di sostituire la funzione che si sta verificando qui e fare queste azioni naturalmente all’interno del corpo senza che il destinatario debba pensarci. I recenti progressi hanno reso questa possibilità reale per noi. C’è ancora molto lavoro da fare su questo. La cosa più importante che è emersa dalla sessione su questo fronte è stata che non abbiamo ancora una buona soluzione al problema del sistema immunitario.

Ed è qui che si sta concentrando gran parte del campo in questo momento, è capire quale sia un buon approccio che dovremmo adottare con i dati sullo sviluppo di queste cellule e tessuti che secernono insulina derivati ????da cellule staminali al fine di proteggerli dal sistema immunitario. Alcuni degli approcci che vengono studiati in questo momento sono di mettere una barriera fisica tra le cellule trapiantate e le cellule immunitarie che sono nel corpo per fare in modo che le cellule immunitarie non possano interagire fisicamente con le cellule che secernono insulina per fornire protezione. Un altro approccio, toccato oggi nella sessione, è stata l’idea di ingegnerizzare geneticamente queste cellule, in modo che siano essenzialmente occultate dal sistema immunitario e quindi non possano essere distrutte dal sistema immunitario.

Un altro aspetto importante della sessione di oggi di cui è stato molto interessante apprendere è stato l’utilizzo di queste tecnologie di cellule staminali per modellare una malattia su un piatto, in particolare cercando di modellare le cause del diabete. Questi discorsi si concentrano su alcune delle cause genetiche del diabete con persone con determinate mutazioni nei geni che sono importanti per il normale comportamento delle cellule istigatrici che causano la mancata formazione di tali cellule quando i loro figli o il loro fallimento quando sono più grandi. Sono stati fatti molti progressi prendendo questa tecnologia e essenzialmente utilizzando la procedura che noi come campo usiamo per generare e screening di cellule e tessuti per la terapia cellulare per dire: “Guarda cosa, come sta progredendo quel processo in laboratorio con questi mutazioni e vedere cosa va storto”, e con la comprensione di cosa va storto, si spera di poter progettare una cura per quello che è successo, per quello che ha finito per causare il fallimento dello sviluppo della cellula che produce insulina. Un ulteriore aspetto di ciò, oltre che ha ricevuto molta attenzione nella letteratura scientifica negli ultimi anni, è l’idea di entrare direttamente nell’ingegneria genetica di questi diabeti causando mutazioni per risolverli completamente.

L’ultimo argomento che penso valga la pena notare dalla sessione di oggi sono i progressi che la bioinformatica ha fatto in termini di come noi scienziati studiamo queste cellule. La tecnologia è così avanzata che possiamo effettivamente, a livello di singola cellula, misurare tutti i geni che sono attivi o inattivi in ??una popolazione di cellule. Questo è recentemente esploso negli ultimi anni per darci una quantità così immensa di informazioni che sarebbe stata fantascienza cinque o otto anni fa. Sta davvero cambiando il modo in cui pensiamo a come noi scienziati stiamo studiando il diabete e sviluppando cure qui. Esistono metodi computazionali associati che sono piuttosto complicati associati al tentativo di gestire questi set di dati molto grandi, ma il punto qui è che stanno portando a nuove intuizioni su come si sviluppano le cellule di screening e come migliorare il processo di creazione di queste cellule nello screening, e poi, tre, nel caso delle mutazioni che causano il diabete, come possiamo potenzialmente progettare interventi per superare quella mutazione patogena. Questi sono enormi set di dati e stanno fornendo nuove intuizioni che sono semplicemente impossibili con il modo in cui stavamo facendo questa ricerca alcuni anni fa.

Penso che la lezione generale che ho tratto dalla sessione sia che è un momento molto eccitante per lavorare nello spazio. Ci sono molti gruppi negli Stati Uniti e in tutto il mondo che stanno lavorando su questo problema per trovare una cura per il diabete di tipo 1.

Efsun Arda, Ph.D. 
Stadtman investigatore e capo, Developmental Genomics Group, National Institutes of Health 
Beyond Genome-Wide Association Studies – Comprensione della funzione delle varianti associate al diabete

Ho pensato che questa fosse una sessione fantastica e l’abbiamo iniziata con il Dr. Klaus Kaestner che ha parlato del programma sul pancreas umano chiamato HPAP. Nel suo discorso, il Dr. Kaestner ci ha fornito principalmente una panoramica su questo programma di analisi del pancreas umano. Questo programma è stato istituito per affrontare le questioni che coinvolgono la ricerca sul pancreas umano, perché storicamente la maggior parte della ricerca sul pancreas si è concentrata sui modelli di roditori, ma sappiamo che quei modelli non ricapitolano l’intero sviluppo o fisiologia del pancreas umano, o non sono un modellizzazione efficace al cento per cento delle malattie.

Questo programma è stato istituito nel 2016 e si concentra sull’acquisizione di tessuto di pancreas umano da donatori con diabete di tipo 1 e di tipo 2, oltre a donatori con pancreas normale. L’obiettivo è migliorare e standardizzare la raccolta, l’elaborazione e la condivisione dei dati. Il Dr. Kaestner ha menzionato diversi studi che utilizzano la risorsa HPAP per scoprire scoperte inaspettate sulla biologia delle isole e sulla ricerca sul diabete. Ad esempio, durante questa giornata lavorativa sono state riportate le prime prove di disfunzione delle cellule alfa e l’attivazione dei geni della risposta immunitaria nelle cellule dei dotti nel diabete di tipo 1. Di solito non pensiamo a queste cellule. Quando pensiamo al diabete, di solito pensiamo alle cellule beta. Quindi è interessante trovare le prove del contributo di questi altri tipi di cellule al diabete di tipo 1. Perciò,

Il Dr. Kaestner ha anche menzionato una pletora di dati -omix che hanno raccolto, inclusa l’accessibilità del cromosoma di singole cellule e l’espressione genica, che sono disponibili per la comunità con la registrazione. In sintesi, HPAP è una grande risorsa. Per favore, controllalo su Google HPAP.

Il prossimo relatore è stata la dott.ssa Inês Barroso, che studia la varianza genetica con l’obesità. Il suo laboratorio è stato parte di diversi importanti studi di associazione su larga scala sull’intero genoma che affrontano l’obesità e i tratti tardivi. Nel loro recente lavoro, chiamato Scoop, si sono concentrati sull’obesità infantile grave e hanno reclutato partecipanti clinicamente obesi, di età inferiore ai 10 anni. Hanno eseguito il sequenziamento dell’intero esoma seguito da un sequenziamento mirato per scoprire diversi loci che hanno un effetto sull’indice di massa corporea a massa e anche sui ritardi dello sviluppo. Il Dr. Barroso ha suggerito test genetici per alcuni di questi geni che hanno identificato al fine di scegliere le opzioni di trattamento appropriate.

Sono stato l’oratore successivo nella sessione dopo il Dr. Barroso e ho parlato del lavoro del mio gruppo sull’identificazione degli elementi potenziatori nelle cellule del pancreas umano purificato. Una delle sfide chiave nel campo è che sappiamo che le varianti genetiche hanno un ruolo nel rischio di diabete, ma non sappiamo quali hanno l’effetto più significativo e quali sono i meccanismi sottostanti. Cerchiamo di affrontare queste sfide caratterizzando o categorizzando gli elementi genetici regolatori nelle popolazioni di pancreas purificato e analizzando la struttura 3D della cromatina per risolvere l’espressione genica. Attraverso il nostro lavoro, abbiamo identificato migliaia di queste regioni regolatorie e interazioni della cromatina specifiche per tipo di cellula. Speriamo di sfruttare queste informazioni per prevedere la malattia, la varianza del rischio e, inclusa la varianza del rischio di diabete,

L’ultimo relatore della sessione è stato il dott. Michael Stitzel. Il Dr. Stitzel ha parlato del suo lavoro di laboratorio sull’osservazione degli effetti della varianza genetica sulle regioni di cromatina aperte delle isole. I precedenti hanno mostrato che individui diversi hanno molta variabilità nelle regioni distali e tendono a coincidere con la varianza legata al rischio di diabete di tipo 2, nonché con i siti di legame dei fattori di trascrizione che sono importanti per la biologia delle isole. Nel loro nuovo lavoro, volevano studiare l’effetto della varianza genetica in condizioni di stress, ad esempio, glicemia alta o lo stress del reticolo plasmatico. Hanno scoperto che circa il 30% degli elementi normativi contenenti la varianza aveva effettivamente un effetto in condizioni di stress,

In sintesi, è stata una grande sessione.

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