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#ADA2021 Medaglia Banting assegnata al pioniere della ricerca sulle incretine

Il diabete di tipo 2 non riguarda solo le cellule beta e la secrezione di insulina. Due ormoni, le incretine, il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1), sono i principali attori nella secrezione e sensibilità dell’insulina, nei livelli di glucosio e glucagone, nell’appetito e nell’alimentazione. Ed entrambi sono prodotti principalmente nell’intestino piuttosto che nel pancreas.

Jens J. Holst, MD, DrMedSci

Jens Juul Holst, MD, DrMedSci

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“L’intestino è stato il primissimo organo e gli ormoni intestinali esistevano prima dell’intestino stesso. Le isole e il pancreas stesso si sono sviluppati dall’intestino e rimangono collegati dagli ormoni intestinali “, ha affermato Jens Juul Holst, MD, DrMedSci, a cui è stata assegnata la Medaglia Banting per l’eccezionale risultato per la sua ricerca pionieristica sulle incretine.

Il dottor Holst ha tenuto la conferenza annuale di Banting domenica mattina alle sessioni scientifiche. La conferenza, In the Beginning Was the Gut—and then Something Happened—A Story about the Incretins , può essere vista dai partecipanti alla riunione registrati su ADA2021.org  fino al 29 settembre 2021. Se non ti sei registrato per l’81esima sessione scientifica virtuale ,  registrati oggi  per accedere a tutti i preziosi contenuti della riunione.

Il GIP è stato identificato negli anni ’70 e si è osservato che ha effetti drammatici sulla secrezione di insulina. Ma il percorso dalla sua scoperta all’attuale ciclo di studi clinici di fase 3 di tirzepatide, il primo doppio co-agonista GIP/GLP-1, è stato tutt’altro che diretto, ha spiegato il dott. Holst, professore al Panum Institute, Università di Copenaghen, Danimarca.

Era chiaro ai ricercatori che l’effetto dell’incretina mantiene i livelli di glucosio nel sangue entro parametri fisiologicamente accettabili, ma il meccanismo era sconosciuto, ha continuato. La neutralizzazione del GIP non ha bloccato completamente l’attività delle incretine. E nei pazienti con resezione intestinale, l’effetto dell’incretina era correlato con la lunghezza dell’intestino tenue distale rimanente, ma non con il GIP. Doveva esserci un altro incretino.

È stato identificato per la prima volta nel 1986 nel pancreas, parte della grande molecola del proglucagone. Lavorando con modelli di rana pescatrice e criceto, i ricercatori hanno caratterizzato non solo la sequenza del glucagone ma due peptidi correlati, GLP-1 e GLP-2.

“Con nostra sorpresa e delusione, nessuno dei GLP ha avuto alcun effetto nel pancreas”, ha detto il dott. Holst.

Si è scoperto che l’assunzione di cibo stimola la secrezione di GIP e GLP-1 ed entrambi contribuiscono ai livelli di glucosio nella secrezione di insulina postprandiale. Ma il GLP-1 inibisce anche la secrezione di glucagone. Un peptide che agisce sia sulla secrezione di insulina che di glucagone ha un doppio effetto sui livelli di glucosio.

Negli individui sani, tre molecole influenzano la secrezione di insulina postprandiale, ha detto il dott. Holst. Il glucosio è responsabile di circa il 26% dell’effetto totale, GIP 45% e GLP-1 29%.

Se il GLP-1 ha un impatto relativamente piccolo sulla secrezione di insulina, qual è la sua funzione più importante?

Era chiaro ai ricercatori che il GLP-1 inibisce l’assunzione di cibo, ma non era chiaro come, ha detto il dottor Holst. L’ormone viene secreto nell’intestino tenue e viene rapidamente scisso e inattivato dalla dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4). E il GLP-1 endogeno in circolazione ha un’emivita di appena uno o due minuti: solo dal 10% al 15% raggiunge il pancreas, ma la maggior parte sopravvive abbastanza a lungo da attivare i recettori del GLP-1 nell’intestino tenue che si collegano al vago nervo. Il sistema vagale si collega all’area postrema e al nucleo del tratto solitario nell’ipotalamo, aree che controllano l’appetito.

Questa connessione intestino-cervello spiega gli effetti drammatici dell’intervento chirurgico di bypass gastrico Roux-en-Y. Il bypass devia abbondanti quantità di nutrienti direttamente all’intestino tenue distale, stimolando il rilascio esagerato di GLP-1 e del peptide YY. L’aumento della secrezione di GLP-1 provoca un altrettanto drammatico aumento della secrezione di insulina e la soppressione dell’appetito, che può portare alla risoluzione del diabete in circa la metà degli individui dopo bypass gastrico.

“Abbiamo chiamato GLP-1 il sogno dei diabetologi, ma il serpente nell’erba era DPP-4, il che rende impossibile l’uso del GLP-1 per la terapia. Solo una piccola percentuale sopravvive in circolazione”, ha detto il dott. Holst. “L’inibizione del DPP-4 funziona non solo proteggendo l’attività del GLP-1, ma anche migliorando la secrezione di insulina. L’industria farmaceutica ha presto ripreso il nostro lavoro e voi conoscete il resto della storia”.

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