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#ADA2021 Nuovi dati sottolineano l’importanza della segnalazione GIP nel cervello

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Makoto Fukuda, PhD

Makoto Fukuda, PhD

Le farmacoterapie del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) hanno raccolto gran parte dell’attenzione profusa sui mimetici delle incretine negli ultimi anni, ma il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) svolge un ruolo altrettanto importante nella regolazione dell’assunzione di cibo, del bilancio energetico e dell’obesità. .

“Il consumo di alimenti ad alta densità energetica è un fattore chiave dell’obesità. Colpisce direttamente i cambiamenti patologici nell’ipotalamo”, ha affermato Makoto Fukuda, PhD, Assistant Professor di Pediatria e Nutrizione, Baylor Medical College. “GIP guida i programmi genici infiammatori nell’ipotalamo mentre l’attivazione del recettore GIP inibisce anche la segnalazione dell’insulina”.

Il Dr. Fukuda è stato il primo di quattro ricercatori a discutere la segnalazione GIP durante l’ ADA Diabetes Symposium—New Turf for the Other Incretin—GIP Signaling in the Brain and Effects on Food Intake and Energy Balance . La sessione può essere visualizzata dai partecipanti alla riunione registrati su ADA2021.org  fino al 29 settembre 2021. Se non ti sei registrato per la 81a sessione scientifica virtuale,  registrati oggi  per accedere a tutti i preziosi contenuti della riunione.

I ricercatori sono nelle prime fasi della caratterizzazione della biomeccanica del GIP nel cervello, ha spiegato il dott. Fukuda. La ricerca sul GIP è rimasta indietro rispetto alla ricerca sul GLP-1 perché il GIP ha un impatto minimo o nullo sull’assunzione di cibo o sul peso corporeo, mentre il GLP-1 può produrre effetti drammatici sia sull’alimentazione che sull’obesità. Ma la leptina ha contribuito a focalizzare maggiormente l’attenzione sul GIP.

“Il recettore GIP è indispensabile per l’induzione della resistenza alla leptina nel cervello”, ha detto il dott. Fukuda. “Il GIP endogeno, che trasmette segnali dall’intestino al cervello, può indurre la resistenza alla leptina per aumentare l’obesità”.

Alice Adriaenssens, PhD

Alice Adriaenssens, PhD

L’altra incretina, GLP-1, agisce anche nel cervello. La domanda è dove?

“Il sistema nervoso centrale è un importante organo bersaglio per la farmacoterapia GLP-1 e GIP per influenzare il bilancio energetico”, ha affermato Alice Adriaenssens, PhD, Research Associate, Cambridge University Institute of Metabolic Science, Regno Unito. “L’agonismo del doppio recettore GIP e GLP-1 può ridurre l’adiposità. Abbiamo un bisogno critico di comprendere la segnalazione coinvolta”.

Entrambi i recettori GIP e GLP-1 si trovano nel romboencefalo e nell’ipotalamo, ha continuato il dott. Adriaenssens. Sia le cellule neuronali che quelle non neuronali esprimono recettori GIP, ma l’eliminazione dei recettori GIP nell’ipotalamo non riduce l’effetto di perdita di peso che deriva dall’agonismo combinato del recettore GIP/GLP-1. Questo lascia il romboencefalo.

“Il romboencefalo è un noto nesso per l’azione dei peptidi intestinali e la farmacologia associata. Ridurre l’attività del recettore GIP nel rombencefalo riduce l’assunzione di cibo e acqua”, ha detto il dott. Adriaenssens.

I recettori GIP nel rombencefalo impegnano l’amigdala e l’ipotalamo, così come le aree all’interno del romboencefalo, ha continuato. Tutte queste aree sono state implicate nella regolazione del comportamento alimentare e del bilancio energetico.

Le tecniche di sequenziamento di singole cellule hanno aiutato a localizzare ulteriormente i recettori GIP e GLP-1.

Tune Pers, PhD

Tune Pers, PhD

“Il complesso vagale dorsale (DVC) è posizionato in modo ottimale per mediare gli effetti delle incretine sull’assunzione di cibo”, ha affermato Tune Pers, PhD, Professore Associato di Medicina, Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research, Università di Copenhagen, Danimarca. “I recettori GIP e GLP-1 sono espressi solo sull’1% delle cellule DVC. È necessaria l’analisi di una singola cellula per ottenere informazioni utili”.

I recettori GIP sono concentrati negli oligodendrociti e nei neuroni GABAergici nell’area postrema (AP). I recettori del GLP-1 sono concentrati nei neuroni GABAergici e glutamatergici nell’AP e nei neuroni glutamatergici nel nucleo del tratto solitario (NTS).

L’integrazione dei dati di una singola cellula con i dati dello studio di associazione dell’intero genoma ha rivelato la presenza di potenziatori genici che collegano varianti genetiche specifiche di questi recettori a popolazioni cellulari specifiche e geni effettori. I primi risultati suggeriscono che il semaglutide aumenta l’accessibilità della cromatina nei neuroni che esprimono i recettori GLP-1 per migliorare la loro attività, inclusa la perdita di peso.

Ma nausea e vomito sono lamentele comuni dei pazienti sulla terapia con GLP-1. Circa il 25% dei pazienti non può usare questi agenti in modo appropriato a causa del disagio fisico.

Matthew R. Hayes, PhD

Matthew R. Hayes, PhD

“Fame, sazietà, nausea e vomito sono tutti punti sulla stessa curva del comportamento ingestivo”, ha affermato Matthew R. Hayes, PhD, Professore Associato di Nutrizione e Neuroscienze, Università della Pennsylvania Perelman School of Medicine. “Se ti spingi troppo oltre, passi dalla sazietà e dalla pienezza alla nausea, al malessere e al vomito. L’agonismo del recettore GIP blocca l’emesi mediata dal recettore GLP-1 mantenendo i benefici metabolici dell’agonismo del recettore GLP-1.

Il GIP è attivo in più siti del cervello, ha osservato il dott. Hayes, in particolare l’NTS, spesso chiamato complesso del vomito. E mentre i recettori GIP e GLP-1 sono raramente espressi sulle stesse cellule, si verificano su substrati simili in diversi circuiti neurali.

I recettori GIP sui neuroni GABA sembrano essere i più attivi nel bloccare le risposte nausea/emetiche all’agonismo del recettore GLP-1.

“Tutte le farmacoterapie a base di GLP-1 di prima generazione causano nausea ed emesi”, ha affermato il dott. Hayes. “Prima adottiamo questo concetto, prima troveremo un modo per aggirarlo”.

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