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Il “colesterolo buono” può proteggere il fegato

Un nuovo studio della Washington University School of Medicine di St. Louis mostra che un tipo di “colesterolo buono” chiamato HDL3, quando prodotto nell’intestino, protegge il fegato da infiammazioni e lesioni. Il primo autore Yong-Hyun Han, PhD, (a sinistra) e il coautore e residente in chirurgia della Washington University Emily Onufer, MD, lavorano nella sala chirurgica dove sono stati condotti gli interventi chirurgici sui topi come parte di questo studio. Han ha svolto questo lavoro mentre era ricercatore post-dottorato nel laboratorio dell’autore senior Gwendalyn Randolph, PhD.
CREDITO: Brad W. Warner

Studio su topi, campioni di sangue umano, suggerisce che l’HDL dall’intestino può prevenire l’infiammazione del fegato

Il cosiddetto colesterolo buono del corpo potrebbe essere persino migliore di quanto pensiamo. Una nuova ricerca della Washington University School of Medicine di St. Louis suggerisce che un tipo di lipoproteine ??ad alta densità (HDL) ha un ruolo precedentemente sconosciuto nella protezione del fegato dalle lesioni. Questo HDL protegge il fegato bloccando i segnali infiammatori prodotti dai comuni batteri intestinali.

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Lo studio è pubblicato il 23 luglio sulla rivista Science .

L’HDL è principalmente noto per assorbire il colesterolo nel corpo e consegnarlo al fegato per lo smaltimento. Ma nel nuovo studio, i ricercatori hanno identificato un tipo speciale di HDL chiamato HDL3 che, quando prodotto dall’intestino, blocca i segnali batterici intestinali che causano l’infiammazione del fegato. Se non vengono bloccati, questi segnali batterici viaggiano dall’intestino al fegato, dove attivano le cellule immunitarie che innescano uno stato infiammatorio, che porta a danni al fegato.

“Anche se l’HDL è stato considerato “colesterolo buono”, i farmaci che aumentano i livelli complessivi di HDL sono caduti in disgrazia negli ultimi anni a causa di studi clinici che non hanno mostrato alcun beneficio nelle malattie cardiovascolari”, ha affermato l’autore senior Gwendalyn J. Randolph, PhD, Emil R. Unanue Distinguished Professor di Immunologia. “Ma il nostro studio suggerisce che aumentare i livelli di questo tipo specifico di HDL, e in particolare aumentarlo nell’intestino, può essere promettente per la protezione dalle malattie del fegato, che, come le malattie cardiache, sono anche un grave problema di salute cronico”. Nello studio, i ricercatori hanno dimostrato che l’HDL3 dall’intestino protegge il fegato dall’infiammazione nei topi.

Qualsiasi tipo di danno intestinale può influenzare il modo in cui un gruppo di microbi chiamati batteri Gram-negativi può influenzare il corpo. Tali microbi producono una molecola infiammatoria chiamata lipopolisaccaride che può raggiungere il fegato attraverso la vena porta. La vena porta è il vaso principale che fornisce sangue al fegato e trasporta la maggior parte dei nutrienti al fegato dopo che il cibo è stato assorbito nell’intestino. Le sostanze dei microbi intestinali possono viaggiare insieme ai nutrienti del cibo per attivare le cellule immunitarie che innescano l’infiammazione. In questo modo, elementi del microbioma intestinale possono portare a malattie del fegato, tra cui la malattia del fegato grasso e la fibrosi epatica, in cui il fegato sviluppa tessuto cicatriziale.

Randolph si interessò a questo argomento attraverso una collaborazione con due chirurghi della Washington University, Emily J. Onufer, MD, residente in chirurgia, e Brad W. Warner, MD, Jessie L. Ternberg PhD, MD, Distinguished Professor of Pediatric Surgery e capo chirurgo al St. Louis Children’s Hospital, entrambi coautori dello studio. Alcuni neonati prematuri sviluppano una condizione pericolosa per la vita chiamata enterocolite necrotizzante, un’infiammazione dell’intestino che può richiedere la rimozione chirurgica di una parte dell’intestino. Anche dopo un intervento chirurgico all’intestino riuscito, questi bambini spesso sviluppano malattie del fegato e Onufer e Warner volevano capire perché.

“Stavano studiando questo problema in un modello murino della condizione: rimuovono una parte dell’intestino tenue nei topi e studiano la fibrosi epatica che ne risulta”, ha detto Randolph. “Ci sono stati suggerimenti in letteratura che l’HDL potrebbe interferire con il rilevamento del lipopolisaccaride da parte delle cellule immunitarie e che il recettore per il lipopolisaccaride potrebbe essere collegato a malattie del fegato dopo l’intervento chirurgico intestinale.

“Tuttavia, nessuno pensava che l’HDL si sarebbe spostato direttamente dall’intestino al fegato, il che richiede che entrasse nella vena porta”, ha detto. “In altri tessuti, l’HDL viaggia attraverso un diverso tipo di vaso chiamato vaso linfatico che, nell’intestino, non si collega al fegato. Abbiamo uno strumento molto carino nel nostro laboratorio che ci permette di illuminare diversi organi e tracciare l’HDL da quell’organo. Quindi, volevamo illuminare l’intestino e vedere come l’HDL se ne va e dove va da lì. È così che abbiamo dimostrato che l’HDL3 esce solo attraverso la vena porta per andare direttamente al fegato”.

Mentre l’HDL3 compie questo breve viaggio lungo la vena porta, si lega a una proteina chiamata LBP (proteina legante il lipopolisaccaride) che si lega al dannoso lipopolisaccaride. Quando il lipopolisaccaride dannoso è legato a questo complesso, gli viene impedito di attivare le cellule immunitarie chiamate cellule di Kupffer. Questi sono macrofagi che risiedono nel fegato e, quando attivati ??dal lipopolisaccaride, possono guidare l’infiammazione del fegato.

Essendo un complesso di proteine ??e grassi, l’HDL3 utilizza la sua partnership con LBP per legarsi al lipopolisaccaride. Quando LBP fa parte del complesso HDL3, impedisce alla molecola batterica dannosa di attivare le cellule epatiche di Kupffer e indurre l’infiammazione, secondo gli esperimenti condotti dal primo autore Yong-Hyun Han, PhD, quando era un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Randolph. Han è ora alla facoltà della Kangwon National University in Corea del Sud.

“Pensiamo che l’LBP, solo quando è legato all’HDL3, sia fisicamente di ostacolo, quindi il lipopolisaccaride non può attivare le cellule immunitarie infiammatorie”, ha detto Han. “L’HDL3 sta essenzialmente nascondendo la molecola dannosa. Tuttavia, se l’LBP si lega al lipopolisaccaride e l’HDL3 non è presente, l’LBP non è in grado di ostacolare. Senza l’HDL3, LBP scatenerà un’infiammazione più forte”.

I ricercatori hanno dimostrato che il danno epatico è peggiore quando l’HDL3 dall’intestino è ridotto, ad esempio dalla rimozione chirurgica di una porzione dell’intestino.

“L’intervento sembra causare due problemi”, ha detto Randolph. “Un intestino più corto significa che produce meno HDL3 e l’intervento stesso porta a uno stato dannoso nell’intestino, che consente a più lipopolisaccaridi di riversarsi nel sangue portale. Quando si rimuove la parte dell’intestino che produce più HDL3, si ottenere il peggior esito del fegato. Quando hai un topo che non può geneticamente produrre HDL3, anche l’infiammazione del fegato è peggiore. Volevamo anche vedere se questa dinamica fosse presente in altre forme di danno intestinale, quindi abbiamo esaminato modelli murini di un alto- dieta grassa e malattia epatica alcolica.”

In tutti questi modelli di danno intestinale, i ricercatori hanno scoperto che l’HDL3 era protettivo, legandosi al lipopolisaccaride aggiuntivo rilasciato dall’intestino danneggiato e bloccando i suoi effetti infiammatori a valle nel fegato.

I ricercatori hanno inoltre dimostrato che gli stessi complessi molecolari protettivi erano presenti nei campioni di sangue umano, suggerendo che un meccanismo simile è presente nelle persone. Hanno anche usato un composto farmacologico per aumentare l’HDL3 nell’intestino dei topi e hanno scoperto che è protettivo contro diversi tipi di danno epatico. Sebbene il farmaco sia disponibile solo per la ricerca sugli animali, lo studio rivela nuove possibilità per il trattamento o la prevenzione delle malattie del fegato, sia che derivino da danni all’intestino causati da diete ricche di grassi, abuso di alcol o lesioni fisiche, come ad esempio un intervento chirurgico.

“Siamo fiduciosi che l’HDL3 possa servire come obiettivo nelle future terapie per le malattie del fegato”, ha detto Randolph. “Stiamo continuando la nostra ricerca per comprendere meglio i dettagli di questo processo unico”.

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