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I ricercatori sbloccano la “mappa del tesoro” genetica della nefropatia cronica

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Nonostante abbia un impatto su circa 850 milioni di persone e sia responsabile di 1 decesso su 60 in tutto il mondo, sono disponibili pochi trattamenti per la malattia renale cronica. Comprendere le variazioni genetiche associate alla malattia rappresenta un passo importante per lo sviluppo di farmaci. Ora, in uno dei più completi studi di associazione sull’intero genoma del suo genere, i ricercatori della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania hanno identificato 182 geni probabilmente responsabili della funzione renale, molti dei quali possono essere presi di mira con i farmaci esistenti, e 88 geni per l’ipertensione. Inoltre, il team di ricerca ha mappato i principali tipi di cellule e meccanismi collegati alla malattia. I risultati sono stati pubblicati giovedì su Nature Genetics .

Lo studio fornisce una delle immagini più chiare fino ad oggi delle basi genetiche della malattia renale cronica . E apre la strada all’identificazione di potenziali trattamenti, che sono criticamente necessari, secondo il ricercatore principale Katalin Susztak, MD, Ph.D., professore nella divisione di Renal-Electrolyte and Hypertension a Penn, che ha guidato la ricerca con l’autore principale Xin Sheng, Ph.D., borsista post-dottorato alla Penn.

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“Questa è una tabella di marcia chiave per comprendere i meccanismi della malattia renale cronica”, ha detto Susztak. “Fortunatamente, alcuni dei geni che abbiamo identificato per le malattie renali possono essere presi di mira con i farmaci esistenti”.

La malattia renale cronica è un problema sanitario globale in crescita, nonché un onere economico. Secondo i Centers for Disease Control and Prevention (CDC), la spesa totale di Medicare per i pazienti con insufficienza renale ha raggiunto i 36,6 miliardi di dollari nel 2018, pari a circa il 7% di tutti i costi dei sinistri pagati da Medicare. Sebbene il diabete e l’ipertensione svolgano un ruolo chiave nello sviluppo della malattia renale cronica, la malattia ha una forte componente ereditaria e si riconosce sempre più che i fattori genetici contribuiscono al rischio di malattia. Per comprendere meglio le variazioni genetiche associate alla malattia renale, i ricercatori si sono rivolti a studi di associazione sull’intero genoma(GWAS), che comportano la scansione delle variazioni del DNA attraverso l’intero genoma in centinaia di migliaia di persone. Gli studi genetici esistenti hanno identificato circa 300 regioni nel genoma umano associate a malattie renali, ma queste mappe non sono state in grado di individuare geni , tipi di cellule e meccanismi specifici.

“Le mappe esistenti hanno indicato le regioni del genoma per l’ereditarietà delle malattie renali, come una mappa del tesoro iniziale, ma, fino ad ora, non sapevamo dove si trovasse lo scrigno del tesoro o che aspetto avesse”, ha detto Susztak. “Il nostro obiettivo era trovare l’esatta posizione del tesoro e aprire la scatola per vedere cosa c’era dentro”.

Una sfida chiave nella traduzione delle mappe genetiche in geni specifici è che la maggior parte delle varianti genetiche che possono causare malattie renali alterano il modo in cui i geni sono regolati. Per superare questa sfida, i ricercatori hanno raccolto 659 campioni di reni umani, una vasta popolazione. Dopo aver sezionato manualmente ogni campione di tessuto, hanno analizzato l’espressione di ciascun gene e la variazione genetica .

Il team ha quindi generato dati sull’espressione genica e sulla regolazione per ciascun tipo di cellula renale umana utilizzando un metodo di sequenziamento di cellule singole di nuova concezione. Ciò ha consentito ai ricercatori di identificare i tipi cellulari chiave in cui la variante genetica induce un’espressione difettosa dei geni. I loro risultati hanno identificato quasi 200 geni per la funzione renale e quasi 100 geni per l’ipertensione. Infine, i ricercatori hanno chiarito i meccanismi alla base di diversi farmaci esistenti per la malattia renale, inclusi gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e i bloccanti del recettore dell’angiotensina, dimostrando che corrispondevano ai geni implicati nella malattia.

“Abbiamo usato questi farmaci per diversi decenni, ma ora sappiamo perché funzionano in modo così efficace”, ha detto Susztak. “Questo studio rappresenta una pietra miliare molto importante per il campo della nefrologia e per i milioni di pazienti attualmente affetti da malattia renale cronica “.


Ulteriori informazioni: Xin Sheng et al, Mappare l’architettura genetica dei tratti umani sui tipi di cellule nel rene identifica i meccanismi della malattia e i potenziali trattamenti, Nature Genetics (2021). DOI: 10.1038/s41588-021-00909-9

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