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Verso la cura del diabete tipo 1: i ricercatori usano le cellule staminali per produrre cellule beta pancreatiche che sviluppano insulina

I ricercatori hanno rivelato come convertire le cellule staminali in tipi cellulari più maturi utilizzando piccole molecole invece di costosi fattori di crescita e hanno riportato i loro risultati in un articolo pubblicato oggi (26 agosto). Yuqian Jiang, primo autore del documento, ha illustrato la ricerca del percorso.
CREDITO: Yuqian Jiang, Penn State

Il corpo umano può essere geneticamente incline ad attaccare le proprie cellule, distruggendo le cellule beta del pancreas che producono insulina, che aiuta a convertire lo zucchero in energia. Chiamato diabete di tipo 1, questo disturbo può manifestarsi a qualsiasi età e può essere fatale se non gestito con cura con iniezioni di insulina o una pompa per insulina per bilanciare i livelli di zucchero nel corpo.

Ma potrebbe esserci un’altra opzione personalizzata all’orizzonte, secondo Xiaojun “Lance” Lian, professore associato di ingegneria biomedica e biologia alla Penn State. Per la prima volta, Lian e il suo team hanno convertito cellule staminali umane in cellule beta in grado di produrre insulina utilizzando solo piccole molecole in laboratorio, rendendo il processo più efficiente ed economico.

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Le cellule staminali possono diventare altri tipi di cellule attraverso segnali nel loro ambiente e alcune cellule mature possono tornare a cellule staminali – pluripotenza indotta. I ricercatori hanno scoperto che il loro approccio ha funzionato per le cellule staminali umane embrionali e pluripotenti indotte, entrambe derivate da linee di cellule staminali approvate a livello federale. Secondo Lian, l’efficacia del loro approccio potrebbe ridurre o eliminare la necessità di cellule staminali embrionali umane nel lavoro futuro. Hanno pubblicato i loro risultati oggi (26 agosto) in Stem Cell Reports .

“Il diabete è una malattia grave negli Stati Uniti e in tutto il mondo”, ha detto Lian. “Le cellule immunitarie del paziente uccidono la sua capacità di produrre insulina e regolare i livelli di glucosio. Pensavamo che le cellule staminali potessero potenzialmente risolvere il problema e consentire a una persona di regolare nuovamente i livelli di insulina e glucosio in modo appropriato». 

Le cellule staminali possono diventare qualsiasi tipo di cellula a causa delle condizioni ambientali o delle interferenze di laboratorio. Il trucco, ha detto Lian, è capire le condizioni precise per influenzare una cellula staminale per diventare una versione funzionante del tipo di cellula desiderato. 

“Se potessimo convertire le cellule staminali in cellule beta pancreatiche e trasferirle di nuovo al paziente, potrebbe essere possibile curare il diabete”, ha detto Lian. “È una domanda difficile. Gli scienziati hanno cercato di trovare la soluzione per più di 20 anni. Il nostro laboratorio si è reso conto che dovevamo adottare un approccio diverso”. 

In precedenti tentativi, secondo Lian, i ricercatori hanno utilizzato fattori di crescita, o gruppi di proteine, per manipolare le cellule staminali in vari tipi di cellule. I fattori di crescita, tuttavia, sono costosi e instabili, con conseguente processo di produzione costoso e inefficiente. 

“Nel 2012, il nostro team ha scoperto un mediatore molecolare completamente nuovo in grado di differenziare le cellule staminali allo stadio di mesoderma o endoderma, che sono punti di sviluppo sulla via della maturazione delle cellule”, ha detto Lian, osservando che il processo utilizzava piccole molecole organiche piuttosto rispetto a fattori di crescita maggiori. “Queste piccole molecole sono molto più economiche e molto più stabili dei fattori di crescita e potremmo ancora emulare l’effetto dei fattori di crescita per differenziare le cellule staminali in uno stadio intermedio”. 

I ricercatori della Penn State hanno testato varie concentrazioni di piccole molecole (CH) poco costose e facili da immagazzinare per indurre le cellule staminali in cellule più mature. Contrassegnate con rosso (mCherry), le cellule sono morte in concentrazioni più elevate nel tempo
CREDITO: Xiaojun “Lance” Lian, Penn State

Le piccole molecole comprendono un composto chimico chiamato CHIR99021 (CHIR) e attivano la via di segnalazione chiamata Wnt, che dirige la cellula verso uno dei tipi intermedi. Quando Wnt è completamente attivato, la cellula diventa un mesoderma e, infine, una cellula cardiaca matura. Ma una dose più piccola di CHIR attiva solo parzialmente la via Wnt, risultando in una cellula endodermica che può essere convogliata in una cellula beta pancreatica matura o in una cellula epatica. 

“Nessun altro l’ha scoperto perché devi ottimizzare con precisione e attenzione la concentrazione CHIR”, ha detto il primo autore Yuqian Jiang, uno studente di dottorato in ingegneria biomedica nel laboratorio di Lian. “Sappiamo che il CHIR è importante per la differenziazione delle cellule staminali, ma altri potrebbero testare solo una concentrazione fuori target di questa sostanza chimica e pensare che non funzioni affatto. Abbiamo testato tutte le possibili concentrazioni e trovato quella precisa per differenziare le cellule staminali in cellule endodermiche”.

I ricercatori hanno dosato le cellule con concentrazioni crescenti di CHIR. Hanno scoperto che la dose più bassa non era sufficiente per convertire le cellule, mentre le dosi più alte uccidevano completamente le cellule. Alla seconda e terza dose più bassa, fino all’87% delle cellule staminali sono diventate cellule endodermiche che potrebbero essere ulteriormente guidate a diventare cellule beta pancreatiche.

“La differenziazione delle cellule beta richiede circa un mese, con l’aggiunta di diversi cocktail chimici stabiliti da ricerche precedenti in diverse fasi”, ha detto Jiang. “Ma i protocolli precedenti utilizzavano fattori di crescita per far avanzare le cellule staminali in cellule endodermiche. Il nostro protocollo elimina tale esigenza, risparmiando sui costi pur continuando a produrre un buon numero di celle”. 

I ricercatori hanno anche testato le cellule beta pancreatiche sviluppate con il glucosio. Le cellule hanno prodotto insulina in base al glucosio presente nel loro ambiente, dimostrando la loro funzionalità, ha detto Lian. Per impedire ai corpi dei pazienti di uccidere queste cellule – il problema iniziale per le persone con diabete di tipo 1 – i ricercatori hanno in programma di incapsulare le cellule beta derivate dalle cellule staminali ingegnerizzate con polimeri biomateriali prima di trapiantarle. Secondo Lian, questo proteggerebbe le cellule pur consentendo loro di percepire il loro ambiente e di produrre livelli appropriati di insulina. 

“Il nostro approccio ci consente di utilizzare la stessa sostanza chimica a basso costo a dosi diverse per generare diversi tipi di cellule intermedie, una delle quali può diventare cellule beta pancreatiche”, ha detto Lian. “Stiamo lavorando per ottimizzare questo approccio e spostarlo verso gli studi clinici, ma abbiamo fatto il duro lavoro per ridurre significativamente i costi. La terapia cellulare è straordinaria, ma non tutti possono permettersela. Il nostro obiettivo è metterlo a disposizione di tutti coloro che ne hanno bisogno”. 

Lian è anche affiliato con l’Huck Institute of the Life Sciences. 

“Quando ho sentito Lance parlare per la prima volta di ciò che stava cercando di fare, sono rimasto stupito dalla sua audacia”, ha detto Andrew Read, direttore degli Huck Institutes of the Life Sciences. “Il suo lavoro incarna il tipo di scienza che mira a cambiare completamente il gioco. Sono davvero contento che abbia raggiunto questo importante traguardo”.

Altri contributori includono i membri del laboratorio di Lian Chuanxin Chen, che si è laureato nel 2018 ed è ora con il Laboratorio Bioland in Cina, e Lauren N. Randolph, una studiosa post-dottorato presso il Dipartimento di Ingegneria Biomedica e l’Huck Institutes of the Life Sciences. Xin Zhang e Songtao Ye, con il Dipartimento di Chimica dell’Eberly College of Science; e Xiaoping Bao, con la Davidson School of Chemical Engineering presso la Purdue University, hanno contribuito. 

Il National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering of the National Institutes of Health, la National Science Foundation e la Penn State hanno sostenuto questo lavoro.

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