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Artrite reumatoide trattata con cellule impiantate che rilasciano farmaco

I ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis hanno cellule geneticamente modificate che, una volta impiantate nei topi, rilasciano un farmaco biologico in risposta all’infiammazione. Nella foto è un impianto costituito da un’impalcatura tessuta rivestita con le cellule cartilaginee ingegnerizzate che rilasciano un farmaco in risposta all’infiammazione.
CREDITO: Laboratorio Guilak Washington University

Nello studio sui topi, le cellule ricablate rilasciano automaticamente il farmaco biologico in risposta all’infiammazione

Con l’obiettivo di sviluppare terapie per l’artrite reumatoide con effetti collaterali minimi, i ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis hanno ingegnerizzato geneticamente cellule che, una volta impiantate nei topi, forniranno un farmaco biologico in risposta all’infiammazione.

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Le cellule ingegnerizzate hanno ridotto l’infiammazione e prevenuto un tipo di danno alle ossa, noto come erosione ossea, in un modello murino di artrite reumatoide. L’obiettivo finale del team di ricerca è sviluppare terapie per le persone che soffrono di artrite reumatoide, una condizione debilitante che colpisce circa 1,3 milioni di adulti negli Stati Uniti.

“I medici spesso trattano i pazienti affetti da artrite reumatoide con iniezioni o infusioni di farmaci biologici antinfiammatori, ma questi farmaci possono causare effetti collaterali significativi se somministrati abbastanza a lungo e a dosi sufficientemente elevate da avere effetti benefici”, ha affermato il ricercatore senior  Farshid Guilak, PhD. , il Mildred B. Simon Professore di Chirurgia Ortopedica. “Abbiamo utilizzato la tecnologia CRISPR per riprogrammare i geni nelle cellule staminali. Quindi abbiamo creato un piccolo impianto di cartilagine seminando le cellule su impalcature tessute e le abbiamo posizionate sotto la pelle dei topi. L’approccio consente a quelle cellule di rimanere nel corpo per lungo tempo e di secernere un farmaco ogni volta che si verifica una riacutizzazione dell’infiammazione”.

Le nuove scoperte sono pubblicate online il 1 settembre sulla rivista Science Advances.

I ricercatori hanno utilizzato la tecnologia di modifica del genoma CRISPR-Cas9 per creare cellule che secernono un farmaco biologico in risposta all’infiammazione. Il farmaco riduce l’infiammazione delle articolazioni legandosi all’interleuchina-1 (IL-1), una sostanza che spesso promuove l’infiammazione nell’artrite attivando le cellule infiammatorie in un’articolazione.

Guilak, co-direttore del  Washington University Center of Regenerative Medicine , e il suo team hanno precedentemente sviluppato impalcature che rivestono di cellule staminali e quindi si impiantano nelle articolazioni per formare la cartilagine. La strategia consente ai ricercatori di impiantare le cellule della cartilagine ingegnerizzate in modo tale che non si allontanino dopo pochi giorni e possano sopravvivere per mesi o più.

Il suo laboratorio aveva anche precedentemente costruito le cosiddette cellule di cartilagine SMART (cellule staminali modificate per la terapia rigenerativa autonoma) utilizzando la tecnologia CRISPR-Cas9 per alterare i geni in quelle cellule in modo che quando i geni nella cartilagine vengono attivati ??dall’infiammazione, secernono farmaci in risposta.

Nel nuovo studio, il team di Guilak ha combinato le strategie per fornire un trattamento per l’artrite reumatoide.

“Le cellule rimangono sotto la pelle o in un’articolazione per mesi e quando percepiscono un ambiente infiammatorio, sono programmate per rilasciare un farmaco biologico”, ha detto Guilak, anche direttore della ricerca presso  Shriners Hospitals for Children – St. Louis .

In questo caso, il farmaco era simile al farmaco immunosoppressore anakinra, che si lega all’IL-1 e ne blocca l’attività. È interessante notare che quel farmaco non viene usato frequentemente per trattare l’artrite reumatoide perché ha una breve emivita e non indugia a lungo nel corpo. Ma in questo studio sui topi, il farmaco ha ridotto l’infiammazione e prevenuto il danno osseo spesso osservato nell’artrite reumatoide.

“Ci siamo concentrati sull’erosione ossea perché questo è un grosso problema per i pazienti con artrite reumatoide, che non viene trattato efficacemente dagli attuali farmaci biologici”, ha affermato il co-primo autore Yunrak Choi, MD, chirurgo ortopedico in visita nel laboratorio di Guilak. “Abbiamo utilizzato tecniche di imaging per esaminare da vicino le ossa negli animali e abbiamo scoperto che questo approccio previene l’erosione ossea. Siamo molto entusiasti di questo progresso, che sembra soddisfare un’importante esigenza clinica insoddisfatta”.

Guilak ha collaborato con  Christine Pham, MD , direttore della Divisione di Reumatologia e il Professore di Medicina Guy ed Ella Mae Magness.

“Sebbene i farmaci biologici abbiano rivoluzionato il trattamento dell’artrite infiammatoria, la somministrazione continua di questi farmaci spesso porta a eventi avversi, incluso un aumento del rischio di infezione”, ha spiegato Pham. “L’idea di fornire tali farmaci essenzialmente su richiesta in risposta alle riacutizzazioni dell’artrite è estremamente attraente per quelli di noi che lavorano con pazienti affetti da artrite, perché l’approccio potrebbe limitare gli effetti avversi che accompagnano la somministrazione continua ad alte dosi di questi farmaci”.

Con l’editing genetico CRISPR-Cas9, le cellule hanno il potenziale per essere programmate per produrre tutti i tipi di farmaci, il che significa che se un farmaco per l’artrite funziona meglio di un altro in un particolare paziente, i ricercatori potrebbero ingegnerizzare le cellule della cartilagine per realizzare trattamenti personalizzati. La strategia ha un grande potenziale per trattare altre condizioni di artrite infiammatoria, inclusa l’artrite giovanile, una condizione che colpisce più di 300.000 bambini negli Stati Uniti.

“Molti pazienti affetti da artrite devono autosomministrarsi questi farmaci, facendosi iniezioni giornaliere, settimanali o bisettimanali, mentre altri vanno dallo studio medico ogni pochi mesi per ricevere un’infusione di uno di questi farmaci biologici, ma in questo studio abbiamo dimostrato che possiamo trasformare il tessuto vivente in un sistema di somministrazione di farmaci”, ha affermato  Kelsey H. Collins, PhD , un ricercatore associato post-dottorato nel laboratorio di Guilak e co-primo autore dello studio. “Queste cellule possono percepire i problemi e rispondere producendo un farmaco. Questo approccio ci aiuta anche a capire perché alcuni farmaci biologici possono avere effetti limitati nell’artrite infiammatoria. Non è perché non si legano al bersaglio giusto, ma probabilmente perché un farmaco iniettato è di breve durata rispetto ai livelli controllati automaticamente di farmaco rilasciato dalle cellule SMART impiantate.

I ricercatori stanno continuando a sperimentare con CRISPR-Cas9 e cellule staminali, persino ingegnerizzando cellule che potrebbero produrre più di un farmaco per rispondere a diversi fattori scatenanti dell’infiammazione.

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