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Identificato il potenziale bersaglio per il trattamento dell’infiammazione sistemica nell’obesità

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Uno studio condotto da ricercatori dell’Università di Chicago e dell’Università dell’Indiana ha stabilito che una proteina chiamata elF5A è necessaria per guidare l’infiammazione nelle cellule dei macrofagi nell’obesità. Il blocco del DHPS, l’enzima che modifica e attiva elF5A, ha portato a una riduzione dell’infiammazione e a un migliore controllo del glucosio nei topi. Lo studio è stato pubblicato il 7 settembre su Cell Metabolism .

Il DHPS è una proteina conservata, il che significa che si trova in molte specie animali diverse, dai batteri all’uomo. È stato principalmente studiato nel lievito e in altre cellule coltivate. Mentre il laboratorio di Rhagu Mimira, MD, PhD, ha studiato il DHPS per anni, si sapeva poco del suo ruolo nell’infiammazione o nell’obesità. “Quando sono entrato a far parte del laboratorio come postdoc, ero interessato a vedere se il percorso DHS potesse essere un filo conduttore che promuovesse l’infiammazione sia nel pancreas, come aveva dimostrato il laboratorio del Dr. Mirmira, sia nel contesto della meta-infiammazione del tessuto adiposo, ” ha detto Emily Anderson-Baucum, PhD, ex borsista post-dottorato presso l’Università dell’Indiana.

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I ricercatori si sono concentrati sugli effetti a valle sulla proteina e1F5A, che DHPS attiva modificando un amminoacido di lisina per generare un raro amminoacido chiamato ipusina. Una volta attivato, elF5A ha un impatto sulla traduzione dell’mRNA che influenza processi come la proliferazione cellulare, la differenziazione e l’apoptosi. È importante sottolineare che elF5A è stato implicato nella traduzione di mRNA associati all’infiammazione. Il modo in cui gli mRNA vengono tradotti può influenzare quali proteine ??sono espresse all’interno di una cellula e, a sua volta, come funziona quella cellula.

“ElF5A è importante nella produzione di altre proteine ??a causa dei suoi effetti sulla traduzione dell’mRNA, ma lo fa solo quando le cellule sono sotto stress”, ha affermato Mirmira, professore di medicina presso UChicago Medicine. “Questo spesso è in realtà protettivo, ma un processo protettivo può diventare distruttivo se lo stress è in corso e alla fine può uccidere la cellula. L’obesità è un esempio di un ambiente che tende a mettere molto stress sulle nostre cellule, che possono innescare questi percorsi infiammatori che normalmente non verrebbero attivati. Quindi, volevamo determinare quale ruolo svolgono queste due proteine ??nell’obesità, e in particolare nei macrofagi, cellule che sappiamo svolgono un ruolo nell’infiammazione dell’obesità».  

I ricercatori hanno scoperto che nei topi che sono stati nutriti con una dieta ricca di grassi e sono diventati obesi, c’è stato un aumento dell’espressione di DHPS e la forma attivata di elF5A – elF5A Hyp – è stata arricchita di macrofagi trovati nel tessuto adiposo. I macrofagi, un tipo di globuli bianchi, svolgono un ruolo nel sistema immunitario divorando ed eliminando cellule estranee e morte. L’aumentata espressione di elF5A Hyp ha portato ad un aumento del numero di macrofagi infiammatori.

“Abbiamo ipotizzato che questa sovraregolazione fosse disadattiva, e quindi abbiamo pensato che forse se avessimo bloccato il DHPS nei topi, avremmo potuto fermare questo processo”, ha detto Mirmira. “E quando abbiamo bloccato questo enzima, siamo stati in grado di alterare il comportamento dei macrofagi. Non si comportavano più in modo infiammatorio. E anche se gli animali sono diventati obesi, non hanno mostrato disfunzioni metaboliche e non hanno contratto l’iperglicemia”.

Quando i ricercatori hanno esaminato il meccanismo studiando le cellule immunitarie che erano state geneticamente modificate per eliminare l’espressione del DHPS, hanno visto che eliminando il DHPS, c’era una riduzione complessiva della traduzione dell’mRNA nei macrofagi infiammatori e una riduzione della secrezione di alcune proteine. associata ad infiammazione. Nei topi, i ricercatori sono stati in grado di eliminare il DHPS solo nei macrofagi e hanno scoperto che così facendo si riduceva l’infiammazione e si migliorava il controllo glicemico, anche se i topi diventavano ancora obesi dopo essere stati nutriti con una dieta ricca di grassi.

“Questi risultati ci consentono davvero di dissociare il semplice aumento di peso dal successivo diabete che spesso si osserva nell’obesità”, ha affermato Mirmira. “Era sufficiente eliminare l’enzima nei macrofagi per avere un effetto”.

Mirmira afferma che questi risultati sono una forte evidenza che i macrofagi sono cruciali per lo sviluppo dell’infiammazione osservata nell’obesità e che affrontare questa infiammazione può essere una componente chiave del trattamento dell’obesità e delle sue complicanze. “Sappiamo che con una dieta ricca di grassi, i macrofagi sono più inclini a essere infiammatori”, ha detto. “L’enzima DHPS sembra essere l’innesco che rende quei macrofagi infiammatori. Quindi, senza questo enzima, non si ottengono le conseguenze dell’infiammazione”.

I ricercatori sono rimasti sorpresi nello scoprire che un singolo enzima potrebbe essere fondamentale nel modo in cui si comportano i macrofagi. “Ci sono così tante proteine ??coinvolte nell’infiammazione e sembra che l’abbiamo distillata fino a una singola proteina che svolge un ruolo chiave”, ha detto Mirmira.

I prossimi passi saranno comprendere meglio il percorso completo, compreso l’enzima DHPS e elF5A, e vedere se è possibile sviluppare una piccola molecola in grado di bloccare l’enzima DHPS nell’uomo. “L’obesità e una dieta ricca di grassi – entrambi comuni negli Stati Uniti – sono duri per il corpo”, ha detto Mirmira. “L’implicazione qui è che se sei obeso, sappiamo che il tuo tessuto adiposo è probabilmente molto infiammatorio e crea un ambiente che può portare al diabete. E l’insulina è una terapia per il diabete, ma non affronta la patologia sottostante di ciò che sta accadendo nell’obesità. Quindi, lo sviluppo di una piccola molecola che potrebbe bloccare il DHPS potrebbe essere un’opzione più mirata per il trattamento di quell’infiammazione”.  

Il team sta già studiando almeno una piccola molecola, già approvata dalla FDA per l’uso nell’uomo, che blocca un enzima a monte del DHPS, che secondo loro potrebbe essere in grado di bloccare lo stesso percorso e potrebbe quindi essere un percorso molto più semplice e veloce verso un trattamento. Lo sviluppo di un tale trattamento potrebbe fornire nuove opportunità per la gestione dell’obesità e del diabete ad essa associato.

“L’obesità è una questione complessa”, ha detto Mirmira. “Le persone possono vedere l’obesità come un problema di scelte sbagliate, ma è più complicato di così. Sono coinvolti fattori genetici e ambientali. Questo lavoro ci mostra che non tutte le conseguenze dell’obesità sono inevitabili. E mentre dobbiamo ancora affrontare altri aspetti dell’obesità, come il modo in cui possiamo modificare i nostri comportamenti e la nostra dieta, dobbiamo anche pensare a come possiamo ridurre al minimo le complicazioni nelle persone obese. L’obesità non scompare dall’oggi al domani e metà degli Stati Uniti è sovrappeso o obesa. È un numero enorme. Trovare buoni modi per controllare la glicemia e curare il diabete in questi casi sarà cruciale per la popolazione e per il sistema sanitario».

Lo studio, “Deoxyhypusine Synthase Pro-Inflammatory Macrophage Phenotype”, è stato sostenuto dal National Institutes of Health (R01 DK060581, R01 DK124906, U01 127786, R01 DK093954, R01 DK127308, F32 DK104501, T32 DK064466, R01 DK1)12 e Premio JDRF per lo sviluppo della carriera (5-CDA-2016-194-AN). Altri autori includono Annie R. Piñeros, Bernhard Maier e Wenting Wu, della Scuola di Medicina dell’Università dell’Indiana; Abhishek Kulkarni, Ryan M. Anderson, Sarah A. Tersey e Isabel Casimiro dell’Università di Chicago; Bobbie-Jo Webb-Robertson, Thomas O. Metz ed Ernesto S. Nakayasu del Pacific Northwest National Laboratory; Teresa L. Mastracci dell’Indiana University-Purdue University; Donalyn Scheuner dell’Indiana Biosciences Research Institute.

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