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Perché le persone con diabete sviluppano una forma grave di COVID-19?

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Photo by padrinan on Pixabay

Un nuovo studio rivela il meccanismo alla base della tempesta di citochine durante l’infezione da coronavirus

Durante la pandemia di COVID-19, i medici hanno notato che alcuni pazienti sono particolarmente a rischio di sviluppare malattie gravi o di morire per infezione da coronavirus. Il diabete di tipo 2, una condizione che colpisce oltre il 10% della popolazione degli Stati Uniti, è uno dei principali fattori di rischio per la grave malattia da COVID-19. Una nuova ricerca di UM scopre perché questo potrebbe essere e offre speranza per una potenziale terapia.

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Il colpevole sembra essere un enzima chiamato SETDB2. Questo stesso enzima è stato implicato nelle ferite infiammatorie non cicatrizzanti trovate nelle persone con diabete. Lavorando nel laboratorio di  Katherine Gallagher, MD  dei dipartimenti di chirurgia e microbiologia e immunologia del Michigan, il ricercatore  W. James Melvin, MD , e i suoi colleghi hanno deciso di sondare un possibile legame tra l’enzima e l’infiammazione incontrollata a cui hanno assistito in prima persona nei pazienti COVID in terapia intensiva.

Partendo da un modello murino di infezione da coronavirus, hanno scoperto che SETDB2 era diminuito nelle cellule immunitarie coinvolte nella risposta infiammatoria, chiamate macrofagi, di topi infetti con diabete. In seguito hanno visto la stessa cosa nei monociti-macrofagi nel sangue di persone con diabete e COVID-19 grave.

 “Pensiamo di avere una ragione per cui questi pazienti stanno sviluppando una tempesta di citochine”, ha detto Melvin.

Nei modelli murini e umani, hanno osservato Melvin e Gallagher, quando SETDB2 è diminuito, l’infiammazione è aumentata. Inoltre, hanno rivelato che un percorso noto come JAK1/STAT3 regola SETDB2 nei macrofagi durante l’infezione da coronavirus.

Presi insieme, i risultati indicano un potenziale percorso terapeutico. Precedenti risultati del laboratorio hanno dimostrato che l’interferone, una citochina importante per l’immunità virale, aumenta il SETDB2 in risposta alla guarigione delle ferite. Nel loro nuovo studio, hanno scoperto che il siero sanguigno di pazienti in terapia intensiva con diabete e COVID-19 grave aveva livelli ridotti di interferone-beta rispetto ai pazienti senza diabete.

“L’interferone è stato studiato durante la pandemia come potenziale terapia, con sforzi che vanno avanti e indietro tra il tentativo di aumentare o diminuire i livelli di interferone”, ha affermato Gallagher. “La mia sensazione è che la sua efficacia come terapia sarà specifica sia per il paziente che per i tempi”.

Per testare questo, il team di studio ha somministrato l’interferone beta a topi diabetici infetti da coronavirus e ha visto che erano in grado di aumentare SETDB2 e diminuire le citochine infiammatorie.

“Stiamo cercando di capire cosa controlla SETDB2, che è una specie di regolatore principale di molte di queste citochine infiammatorie di cui si sente parlare come aumentate nel COVID-19, come IL-1B, TNFalpha e IL- 6”, ha spiegato Gallagher.

“Guardando a monte cosa sta controllando SETDB2, l’interferone è all’estremità superiore, con JaK1 e STAT3 nel mezzo. L’interferone aumenta entrambi, il che aumenta SETDB2 in una sorta di cascata.

Questo è importante, ha aggiunto, perché l’identificazione del percorso presenta altri potenziali modi per colpire l’enzima.

Melvin e Gallagher sperano che i risultati di questo studio informeranno gli studi clinici in corso sull’interferone o altri componenti a valle del percorso, compresi i bersagli epigenetici, per COVID-19. Il loro lavoro evidenzia anche la necessità di comprendere i tempi e la specificità cellulare della terapia e di adattare la sua applicazione alle condizioni di base dei pazienti, in particolare i pazienti con diabete.

“La nostra ricerca sta dimostrando che forse se siamo in grado di indirizzare i pazienti con diabete con l’interferone, specialmente all’inizio della loro infezione, ciò potrebbe effettivamente fare una grande differenza”, ha detto Melvin.


“Coronavirus induces diabetic macrophage-mediated inflammation via SETDB2”, Proceedings of the National Academy of Sciences, DOI: 10.1073/pnas.2101071118

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